肝移植是治療各種原因?qū)е碌募?、慢性肝功能衰竭和肝臟惡性腫瘤的有效方法，但同時也是難度很大和風險甚高的手術之一，因此術前對病人進行全面評估和充分準備是手術成功的重要環(huán)節(jié)。術前評估包括手術的適應癥和手術時機、手術的耐受性和禁忌癥、供-受體之間的相容性和患者及家屬的社會心理和倫理學等問題。等待肝移植期間的治療包括改善肝臟和其它器官的功能以維持生命和提高手術耐受力以及為提高手術療效而進行的針對原發(fā)疾病的治療。
術前評估
一、手術適應癥和手術時機評估
首先要確定患者是否必須接受肝移植治療。目前有多種評分標準用于判斷患者的肝臟儲備功能，主要包括Child Turcotte Pugh(CTP)分級[1]： CTP評分高于10分(C級)的患者，預計33%以上在1年內(nèi)死亡，而80%的CTP 7～9分(B級)者，以及90%的CTP 5～6分(A級)者即使不行肝移植也可存活5年以上，不同原因的肝硬化評分最低應達到7分以上才有可能接受肝移植。終末期肝病預后模型(MELD)[2]，其血清膽紅素，凝血狀況和血清肌酐是判斷術后生存的重要指標，MELD計分= 3.78× Log (血清膽紅素mg/dL)+ 11.2 × Log(INR)+9.57× Log(血清肌酐mg/dL) + 6.4。評分在6～40的范圍對應于90%～7%的3個月生存率[3]，患者被列入等待名單中，候選者應根據(jù)CTP或MELD評分決定是否優(yōu)先[4,5];兒童終末期肝病模型(PELD)變量包括：年齡<1歲，血清白蛋白、血清膽紅素、INR和發(fā)育不良，PELD評分越高，未行移植患兒的3個月生存率越低;腹水、靜脈曲張出血、肝性腦病、自發(fā)性細菌性腹膜炎和肝腎綜合征等對肝硬化患者預后有顯著影響。有以上任何一種并發(fā)癥患者，其5年生存率只有代償性肝硬化患者的20%～50%。
移植前可通過以上模型對肝病患者的自然病程和移植后的預期生存時間進行判斷。除此之外，受體年齡大于70歲、過度肥胖以及有上腹部手術史，特別是有門體分流或門奇斷流手術史的病人手術風險也會大大增加。
早期肝動脈血栓形成和移植肝原發(fā)無功能需要行急診二次肝移植術。遠期彌漫性膽道并發(fā)癥、部分原發(fā)病復發(fā)以及慢性排斥反應等各種原因?qū)е乱浦哺问Чσ彩窃俅胃我浦驳倪m應癥。術后一周內(nèi)的二次肝移植腹腔內(nèi)粘連不重，但此時往往凝血較差，多器官受損，病人衰竭危重。術后數(shù)月行再次移植時腹腔內(nèi)游離難度大，膽道并發(fā)癥的病人再次移植術中出血較少。
二、受體手術耐受性和禁忌癥評估
1、心臟功能：術中可能會因出血或夾閉/開放下腔靜脈，造成前負荷減少或迅速增加，肝臟再灌注綜合征也會嚴重抑制心肌功能，因此，足夠的心肌儲備是必須的。吸煙史、高血脂、糖尿病和高血壓等冠心病相關的危險因素以及各種心律失常均增加了心臟意外的風險。平均肺動脈壓>35mmHg者，肝移植死亡率顯著升高。如已有嚴重的門肺高壓不宜行肝移植手術。
2、呼吸系統(tǒng)：由膈肌單向閥門形成的肝性胸水如沒有繼發(fā)感染不影響肝移植手術。慢性肝病病人由于換氣異常所致的低氧血癥即肝肺綜合征(HPS)保守治療預后差，部分肝肺綜合征可因肝移植手術而逆轉(zhuǎn)。合并嚴重的進展性原發(fā)肺病且肺功能異常不能糾正者，不宜行肝移植手術。
3、腎臟功能：肝腎綜合征(HRS)分為兩型。Ⅰ型為血肌酐高于2.5mg/dL，或肌酐清除率小于20ml/L持續(xù)兩周以上。此型預后差，50%患者兩周內(nèi)死亡。Ⅱ型病變進展緩慢，血肌酐高于1.5mg/dL，或肌酐清除率小于40ml/L?？焖龠M展的Ⅰ型患者應盡早行肝移植手術，合并原發(fā)性腎病者應行肝腎聯(lián)合移植術。何時實施肝腎聯(lián)合移植目前尚無定論，有學者報道血肌酐大于2mg/dL的患者實施肝腎聯(lián)合移植的效果優(yōu)于單純肝移植或是分期實施肝移植和腎移植[6]。
4、感染性疾病：肝移植術前應常規(guī)行結(jié)核菌素試驗，如懷疑結(jié)核病時，應行骨髓、痰和腹水等的結(jié)核菌培養(yǎng)，處于活動期的，術前必須進行至少3個月治療，最好治療1年以上，所有結(jié)核菌素試驗陽性的病人(除由卡介苗所致外)，不論有無活動性結(jié)核病，術后都需進行抗結(jié)核治療;化膿性感染是肝移植手術的禁忌證;真菌感染也應在術前給予徹底治療。HIV感染是手術的相對禁忌癥。
5、凝血功能：由于凝血Ⅱ因子、Ⅴ因子、Ⅶ因子、Ⅸ因子、Ⅹ因子和纖維蛋白原合成減少，以及由于纖維蛋白溶酶抑制因子減少，導致纖維蛋白溶解作用增強，同時因為病人常合并脾功能亢進，血小板數(shù)量減少和功能障礙，造成凝血功能的異常。在肝臟移植手術前應進行認真評估與糾正。原則上術前凝血凝原時間活動度(PTA)應糾正至30%以上或有其它應對措施。
6、患者營養(yǎng)狀況：由于進食少、代謝失常、胃腸道消化吸收功能不良、肝臟合成功能欠佳以及長期慢性消耗，約80%的終末期肝病病人存在營養(yǎng)不良和肌消耗。雖然嚴重的營養(yǎng)不良并不是肝移植禁忌癥，但是這種病人術后容易發(fā)生呼吸機依賴和感染性并發(fā)癥，圍手術期風險顯著高于不存在營養(yǎng)不良的患者。因此，肝移植術前應對營養(yǎng)狀況進行評估，并給予合適的支持治療。
7、對原發(fā)病的評估：乙型肝炎和丙型肝炎須抗病毒治療，乙肝病毒DNA載量過高是術后乙肝復發(fā)的重要原因，術前應盡量降至106以下。丙肝病人術前常難以耐受抗病毒治療。自身免疫性肝炎提示術后抗排斥藥物可能要加量;酒精性肝硬化患者要戒酒至少3～6個月后再考慮肝移植;肝癌患者在我國尚未制定出統(tǒng)一標準之前建議參考美國UCSF標準：單個腫瘤直徑≤6.5 cm;或多發(fā)腫瘤≤3個，最大直徑≤3 cm，腫瘤直徑總和≤8 cm，并且不存在肝外轉(zhuǎn)移者可行肝移植手術[7];暴發(fā)性肝功能衰竭幾無自愈可能，應盡快施行肝移植;再次肝移植適用于某些原發(fā)性移植物無功能、急性肝動脈栓塞、嚴重排斥反應或復發(fā)性肝病患者。
三、手術可行性與影像學評估
1、受體原發(fā)病的再評價：對于所有肝移植的候選者，都需要在移植前對原發(fā)病進行再評價。尤其是肝癌患者，由于涉及到術前和術中可能需要給予綜合治療，更需要在術前再次進行評估，明確肝癌的診斷是否正確以及等待期間是否存在腫瘤侵犯血管和遠處轉(zhuǎn)移等進展;腫瘤存在肝外轉(zhuǎn)移、侵犯門靜脈和/或下腔靜脈均為肝移植的禁忌癥。
2、受體的影像學評估：受體的血管條件對于肝移植手術具有重要影響，任何肝血管的病變都會增加手術的難度，因此影像學評估具有重要意義[8,9]。特別是布-加綜合征病人，如果存在肝上下腔靜脈血栓形成，則禁忌行肝移植手術;如果患者的肝臟尾葉肥大包繞下腔靜脈，會給分離肝后下腔靜脈造成困難，增加背馱式肝移植手術的難度。門靜脈血栓和纖維化雖不是肝移植手術禁忌癥，但會給門靜脈重建造成困難，嚴重者需要應用血管移植物搭橋進行門靜脈重建或是行門-腔靜脈半轉(zhuǎn)位手術;斷流手術后容易發(fā)生門靜脈血栓，分流手術后門靜脈管壁上存在吻合口，經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝內(nèi)門體分流(TIPS)術后可能在門靜脈和下腔靜脈內(nèi)留有金屬支架，這些都會影響肝移植術中的血管重建，在術前必須給予充分注意;嚴重的門靜脈高壓往往存在廣泛的側(cè)枝血管形成，容易造成術中大量出血和術后側(cè)枝血管分流導致門靜脈向肝血流不足。肝動脈的管徑和有無變異也要予以評價，這會影響動脈重建吻合方式的選擇;術前應注意脾動脈和胃十二指腸動脈的口徑，警惕肝移植術后可能發(fā)生動脈竊血現(xiàn)象;既往反復的TACE治療容易造成肝動脈內(nèi)膜的損傷，會增加肝動脈術中重建的難度和術后血栓形成的風險。術前還要注意膽管的直徑以及有無病變，以便確定膽道重建的手術方式。
肝病患者往往存在肝臟萎縮和脾臟增大，增大的脾臟會占據(jù)上腹部的空間，當移植入新肝后，可能造成關腹困難或腹腔間室綜合癥，術前必須對這種情況有足夠的認識，并做好應對的準備。再次肝移植術前應詳細回顧前次肝移植的手術方式、血管及膽管吻合情況，腔靜脈和門靜脈可以留有前次移植肝帶來的部分血管，但動脈應用新肝的動脈與受體自身血管吻合。
3、對活體肝移植供體的影像學評估：在明確供肝質(zhì)量良好，排除中重度脂肪肝后(10%以內(nèi)的脂肪肝仍可做供肝)，應著重對活體肝移植供體的肝臟體積、血管和膽管進行影像學評估。供體肝臟體積、移植物體積和供體殘余肝臟體積是評估的重點，移植物與受體體重比大于0.8%和供體殘余肝臟體積大于全肝的30%~40%是保證供體和受體安全性的基本指標;在成人活體肝移植中，肝中靜脈的取舍一直存在爭議，其分支情況極為重要[10];正常成人肝動脈的變異概率為20%左右，術前必須對肝動脈的變異情況進行詳細評估，對于存在肝中動脈的患者還應評價肝中動脈的供血范圍是否包含在切取的范圍之內(nèi)，以便確定肝中動脈保留給供體還是移植物;供體的膽道解剖對于決定術中的膽道重建方式具有重要意義，術前應行MRCP了解膽道有無病變，重點明確右肝管有無變異。
四、供受體相容性評估
1、大體評估：肝臟大小與身高成正比，與胖瘦關系不確定。供肝應與受體相匹配，過大會發(fā)生大肝綜合征(特別是在兒童)，同時也可能引起腹腔高壓。還要注意供肝血管有無變異，是否能與受體對應吻合。對于肝臟的質(zhì)地也要予以評價，存在惡性腫瘤的肝臟不能作為供體使用，對于存在良性病變的肝臟應仔細評估;存在脂肪變性的肝臟移植后易發(fā)生原發(fā)無功能，因此原則上脂肪變性超過30%的肝臟不適合作為肝移植的移植物[11]。
2、免疫相容性評估：肝臟為相對免疫豁免器官，不需要嚴格的HLA配型，供受體血型只要符合輸血原則即可，也有在緊急情況下應用不符合輸血原則的供肝的報道，但術后排斥反應和膽道并發(fā)癥的發(fā)生率可能增加。對于接受過其它器官移植的病人，在接受肝移植前應做進一步的免疫相容性評估。
3、病毒學評估：血清HBsAg陽性的患者不能作為肝移植的供體，HBcAb陽性的患者也存在極低的傳播乙型肝炎病毒的風險，這樣的供肝一般建議只能用于乙肝患者。丙肝患者的肝臟能否作為肝移植的移植物尚存在爭議，大多數(shù)專家認為可以用于丙肝患者。血清巨細胞病毒(CMV)抗體陰性的受體，最好接受CMV陰性的供體肝臟。
五、社會心理學評估
等待肝移植手術的患者，因長期受肝病折磨以及治病過程中沉重的經(jīng)濟負擔，病人和家屬都存在不同程度的焦慮和抑郁，同時又對肝移植手術存在過大的希望，既盼望手術實施又擔心手術風險。這些心理問題會影響患者的依從性甚至影響手術的順利進行，因此術前必須對肝移植病人進行精神疾病、心理狀態(tài)和應對能力等各方面的評估，給予必要的指導及治療，同時排除不適合行肝移植的病人。詳細了解病人精神病史和藥物濫用史，了解親屬、朋友和單位的經(jīng)濟狀況，如實客觀地向家屬介紹肝移植的知識，解除病人對異體器官存在的顧慮，同時確保他們對手術風險和手術并發(fā)癥、療效與花費等相關問題的充分理解和合作。
由于活體供體在捐獻肝臟時要承擔可能死亡的風險，因此只有預期受體在肝移植后預后良好的情況下，才能考慮活體肝移植[12]。活體肝移植的供受體必須依法存在親緣關系，供體應該是具有完全的行為和認知能力的成年人，并且供體對捐獻肝臟的風險完全知情、捐獻意愿出于自愿。心理的評估人員必須對供體進行詳細的評估，主要是確認供體已經(jīng)對于活體肝移植的風險和結(jié)果有了足夠的認識，供體的捐獻意愿是在未受到來自患者、家屬以及醫(yī)生等的壓力下自愿作出的。應該與每一位供體候選人單獨談話，如發(fā)現(xiàn)是迫于家庭內(nèi)部壓力而捐獻時，醫(yī)生可給出醫(yī)學理由使其體面地免于捐獻。
第二節(jié) 肝移植受體等待期間的治療
一、終末期肝病患者在等待期間的治療
在等待供體的過程中，維持肝臟功能，治療各種并發(fā)癥，提高病人手術耐受性是等待期間治療的重要內(nèi)容。
1、胃底、食管曲張靜脈破裂出血的治療
曲張靜脈破裂出血是終末期肝病病人門脈高壓所致的最嚴重并發(fā)癥之一，對于準備行肝移植的病人多主張采用非手術方法來控制出血，能耐受的病人可行內(nèi)鏡下硬化劑注射或套扎治療。對于即將行肝移植手術的病人可暫時行三腔管壓迫加藥物治療，如垂體后葉素和生長抑素等。三腔管壓迫時間不宜過長，一旦形成胃底食管瘺將大大增加手術風險。TIPS近年來應用漸少。無法控制的出血仍需手術治療?？傊?，在治療方法選擇上應盡量避免給將要進行的肝移植手術帶來不良影響。正在出血的病人行肝移植術時可先探查門靜脈，如有血栓可取出降壓，也可術中行臨時門-腔分流。
2、糾正腹水與循環(huán)紊亂
終末期肝病病人，因肝功能異常而導致激素和血管活性物質(zhì)代謝紊亂，其綜合作用的結(jié)果是全身表現(xiàn)為高排低阻和內(nèi)臟表現(xiàn)為門脈高壓。糾正低蛋白血癥以后出現(xiàn)的腹水是門脈高壓的表現(xiàn)，嚴重腹水的病人往往不愿喝水和減少輸液，這使得有效循環(huán)容量不足，造成腎前性腎損害，利尿劑也難以奏效，同時因大量腹水造成腹腔高壓，腎靜脈回流受阻進一步損害腎臟功能，從而形成惡性循環(huán)。
在處理上應先補充容量再利尿?？墒褂媚z體液擴容，應用前列腺素等藥物改善腎小球動脈血流，腹脹嚴重時可腹腔穿刺放腹水，也可長期置管引流，但前提是有效容量夠，否則可因放腹水后容量進一步急劇減少而造成少尿或無尿。
終末期肝病病人周圍血管阻力降低，全身血管容量池加大，有些病人還伴有血管通透性增高，輸入的液體包括膠體液都漏到組織間隙中，造成全身組織水腫。在這種狀況下行肝移植手術是極端危險的，術中無論輸入多少液體都難以維持有效循環(huán)和正常血壓，所以術前必須予以糾正。此時可輸入較大分子膠體堵住增大的血管內(nèi)皮間隙，最根本的方法是改善局部組織的供氧，清除血中的炎性介質(zhì)，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。
3、保護腎功能
關鍵是維持有效循環(huán)容量。不能因為腹水而減少入量，可以選用適當方法解除腹腔高壓，使用利尿劑應恰當，避免使用腎毒性藥物和對腎臟有損害的血管活性藥物。對于無大量腹水且使用利尿劑無效的病人，可行持續(xù)血液濾過(CVVH)。肝移植術前腎功能的保護治療是至關重要的，文獻報告肝移植術后仍需要腎臟替代治療的病人死亡率高達30-40%[13]。
4、自發(fā)性細菌性腹膜炎和細菌性膽管炎的治療
自發(fā)性細菌性腹膜炎死亡率很高，在發(fā)生第一次自發(fā)性細菌性腹膜炎后1個月的死亡率為32%，1年死亡率約為78%。
肝硬化病人如果出現(xiàn)發(fā)熱、肝功能突然損害、腹痛或肝性腦病的先兆，要注意有無自發(fā)性細菌性腹膜炎。如果懷疑腹膜炎，腹腔穿刺檢查可明確診斷。最常見的致病菌是鏈球菌或革蘭陰性桿菌。
由膽管閉鎖和原發(fā)性硬化性膽管炎引起的肝硬化病人，易發(fā)生細菌性膽管炎，有時也發(fā)生在肝門部占位壓迫膽管或第一次肝移植術后出現(xiàn)膽道并發(fā)癥的病人。發(fā)生細菌性膽管炎時，需用較強的抗生素治療，同時，可以行肝臟穿刺膽管引流。在沒有肝外感染的情況下，這類病人也可以行肝移植手術。感染灶的切除有利于改善病人的情況，術后只要給予合適的廣譜抗生素治療，并不會引起嚴重的術后感染。
5、防治肝性腦病
肝性腦病是肝硬化的常見并發(fā)癥。早期表現(xiàn)為清醒-睡眠規(guī)律的顛倒或嗜睡、對周圍環(huán)境的反應遲鈍、抑郁和書寫變化。肝性腦病可分為四期，Ⅰ期為焦慮、易怒、計算能力受損，Ⅱ期為性格改變、記憶力障礙、嗜睡，Ⅲ期可出現(xiàn)譫妄、昏睡，Ⅳ期則進入昏迷。
細菌性腹膜炎、胃腸道出血、大量利尿和穿刺放腹水、電解質(zhì)紊亂等均可誘發(fā)肝性腦病。肝性腦病的治療主要包括去除誘發(fā)因素、抑制腸道菌群、減少食物中蛋白質(zhì)含量以及足夠的能量支持。特別應注意肝性腦病時病人可能發(fā)生誤吸，而少量誤吸是病人術后發(fā)生肺部感染的重要原因。如果肝性腦病處于Ⅲ、Ⅳ期時，應行緊急肝移植術。肝移植術后肝性腦病可以糾正。
6、改善凝血
輕度凝血異常的患者，可以給予維生素K，促進因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。當凝血酶原活動度(PTA)小于40%時需要補充新鮮冰凍血漿或凝血酶原復合物和纖維蛋白原。血漿置換用于治療凝血障礙，可以顯著改善凝血酶原時間國際標準化比率，提高纖維蛋白原水平，降低血膽紅素，并且不會造成容量負荷問題。當然，血漿置換有可能誘發(fā)或加重肝性腦病，但是通過降低置換速度和適當補充蛋白調(diào)整滲透壓可以避免。在肝移植術前需要根據(jù)患者的具體情況選擇合適的治療方式，嚴重的凝血障礙患者在術前PTA至少應提高到30%[14]。
血小板減少癥也是造成出血的重要原因。在等待肝移植過程中，一般狀況穩(wěn)定的患者，血小板計數(shù)<10×109/L應給予補充血小板;存在發(fā)熱、脾功能亢進、正在應用二性霉素B或是抗生素等藥物、凝血障礙、血小板計數(shù)迅速下降或是出血的患者，血小板計數(shù)<20×109/L即應開始補充血小板;在肝移植手術開始前，應將血小板計數(shù)提高到50×109/L以上。血小板用量的計算依據(jù)是：給予100×109個血小板/m2 體表面積，可使血小板計數(shù)增加5~10×109/L。
此外，還應加強肝病患者營養(yǎng)支持治療。蛋白質(zhì)-熱量缺乏是此類患者最多見的營養(yǎng)問題，但除了適當?shù)匮a充蛋白質(zhì)熱量之外，對行腸外營養(yǎng)的患者，還應加入脂肪成分，同時建議增加維生素和微量元素的攝人。對極度衰弱的病人，術前也可應用提高免疫能力的治療。
二、肝臟惡性腫瘤等待肝移植期間的治療
肝癌病例等待肝移植的處理對策：肝癌病人自診斷到實施肝移植通常需要經(jīng)過一段等待的時間。如果等待期僅需1-2個月則可以不予特殊處理。盡管尚無足夠的證據(jù)證實移植前經(jīng)肝動脈導管栓塞化療(TACE)或者肝癌局部療法(如用射頻或微波治療)有助改善肝移植的長期存活率，但是，如果等待的時間較長，這些治療措施可能有助于減緩腫瘤的生長速度。
近來，越來越多的肝移植中心傾向于肝移植聯(lián)合術前或術后的輔助性化療。理論上，手術前后輔助性化療十分符合腫瘤學的原則，以前已有研究顯示，在部分肝切除治療肝癌手術過程中，在右心房、門靜脈或外周靜脈的血液中，可找到肝癌細胞。由于全肝切除和肝移植的手術比部分肝切除更大，在肝外血液中找到肝癌細胞的機會應該更大。所以手術前后以輔助性化療消滅微小的轉(zhuǎn)移癌灶，是十分合理的想法。臨床上?？梢姷揭浦埠竽[瘤轉(zhuǎn)移復發(fā)，這可能在移植前已有微小轉(zhuǎn)移病灶存在，或者在移植中發(fā)生腫瘤擴散。這些結(jié)果更加支持手術前后輔助化療用以提高肝移植治療肝癌的療效。
遺憾的是，這種理論上可以提高肝移植療效的治療方法，并未得到臨床實際中的治療效果的支持，直到目前，還未有肯定的證據(jù)顯示使用術前或術后全身性化療，或TACE能提高肝移植治療肝癌的療效。
對可切除且病人肝儲備功能可耐受肝切除手術的病人，如果預期等待時間較長，也可先行肝癌切除手術。術后即使沒有影像學證據(jù)證明肝癌復發(fā)，也可行補救性肝移植，因為肝癌為多中心發(fā)生并且首先在肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，全肝切除后仍可能找到其它肝癌病灶。文獻報告補救性肝移植雖然增加了移植手術的難度，但較因等待時間過長而失去肝移植機會有更好的生存率[15]。
三、肝移植術前的抗病毒治療
乙型肝炎病毒相關性肝病在我國占肝移植的絕大多數(shù)，如不采取預防措施，肝移植后的HBV再感染率可高達80%。
近年來由于術后乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)和圍手術期核苷類似物的預防性應用，術后再感染率顯著下降。但長期應用拉米夫定可出現(xiàn)HBsAg編碼區(qū)基因和聚合酶編碼區(qū)YMDD變異而導致耐藥。恩替卡韋作為新型核苷類似物對HBV-DNA復制有較強的抑制作用。它起效快并且較少誘發(fā)病毒變異，是肝移植手術前后控制乙肝復發(fā)的較理想藥物。所有決定行肝移植的患者都應盡早給予抗病毒治療。
病人移植前常用長效干擾素與利巴韋林治療，但多數(shù)病人不能耐受這些藥物的副作用。由于目前尚無抑制HCV病毒RNA復制的藥物，所以HCV術后70%~100%的病人會復發(fā)。治療術后丙肝復發(fā)的關鍵是延緩肝臟組織學病變的進展。
四、再次肝移植術前的準備
首先病人要做好心理和經(jīng)濟上的準備。醫(yī)生應全面評估病人，了解前次肝移植的手術方式，控制包括膽道感染在內(nèi)的各部位感染，盡量去除真菌定植。對肝炎復發(fā)的病人要抑制病毒復制。術前兩周開始減低免疫抑制劑用量，術前5~7天可完全停用。