慢性阻塞性肺病(COPD)是一種常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病,患病人數(shù)多，病死率高。其主要特征是慢性氣流阻塞，并呈進行性發(fā)展，嚴重影響患者的勞動能力及生活質(zhì)量。長期家庭氧療(LTOT)是COPD緩解期患者康復(fù)治療的重要措施。LTOT是指每天持續(xù)吸氧15h以上，使血氧分壓大于8.0kPa。LTOT可提高血紅蛋白眾所周知，吸煙者罹患COPD的危險性比不吸煙者高得多，國內(nèi)男性發(fā)病率高于女性，這與國內(nèi)女性吸煙者少有關(guān)。國外大樣本人群調(diào)查發(fā)現(xiàn)男女吸煙者COPD發(fā)病率無明顯差異，且15～20歲吸煙者中女性較男性更易發(fā)展成COPD。如有人調(diào)查了44例早年發(fā)病的嚴重COPD病人，發(fā)現(xiàn)其中女性占79.6%。COPD的發(fā)生除與吸煙時間及數(shù)量呈正相關(guān)外，尚與吸煙的種類和吸煙的方式有關(guān)。吸雪茄煙和煙斗者發(fā)生COPD的危險性只有吸紙煙者的I/3，過濾嘴紙煙與非過濾嘴紙煙導(dǎo)致COPD的危險性在男性吸煙者中無明顯差別，而在女性中COPD的發(fā)生率卻是前者高于后者，與肺癌恰恰相反。因為肺癌的發(fā)生與紙煙中焦油含量呈正相關(guān)，過濾嘴紙煙中焦油含量相對較少，故肺癌發(fā)病率低。而COPD的發(fā)生與焦油含量無關(guān)，至于吸過濾嘴紙煙的女性為何易患COPD尚不明了。最近Clark等[3]報道COPD的發(fā)生除與累積吸煙量有關(guān)外，與吸煙方式有著更高的相關(guān)性。他通過測定吸煙者呼出氣中CO量以及血中尼古了代謝產(chǎn)物替可寧來估計吸入肺內(nèi)的煙霧量，并將其與肺功能損害作相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)吸煙對肺功能損害輕重主要決定于吸入肺內(nèi)的煙霧量以及煙霧進入肺內(nèi)的深度，并指出肺氣腫的發(fā)生與肺泡大量接觸煙霧有關(guān)，而痰咳癥狀的發(fā)生為煙霧微粒在氣道沉積導(dǎo)致尼古丁大量攝入所致，故吸煙時將煙霧深吸入肺內(nèi)者比將煙霧入口后即吐出者COPD的發(fā)生率高。另有人發(fā)現(xiàn)持續(xù)吸煙者、間歇戒煙者及戒煙成功者第Is用力呼氣量(FEV1)每年下降程度依次減少，令人驚奇的是那些進行過幾次戒煙嘗試但未能堅持戒煙者與持續(xù)吸煙者相比，前者肺功能損害減輕[4]。戒煙能明顯減低吸煙相關(guān)性癌癥和COPD的發(fā)生率，減輕肺功能下降程度，提高運動耐受性。戒煙后第1年內(nèi)肺功能受損速度能有明顯減慢，以后逐年減慢，戒煙后COPD發(fā)病率比不吸煙者延遲15～20年。
1 吸煙所致的氣道炎癥反應(yīng)
吸煙能使支氣管上皮纖毛變短、稀疏或脫落，發(fā)生運動障礙，微粒、塵埃和微生物易沉積于粘膜而導(dǎo)致?lián)p傷。吸煙還能削弱肺泡吞噬細胞的吞噬和滅菌作用，降低局部抵抗力，引起氣道炎癥反應(yīng)而造成氣道損傷，形成COPD的病理過程。先前已有大量資料證實吸煙者支氣管肺泡灌洗液(BALF)中肺泡巨噬細胞數(shù)目增多，代謝活性及溶酶體酶釋放增加，吞噬作用減低，產(chǎn)生白介素—1(1L-1)能力減弱，從而使免疫反應(yīng)抑制，而易遭致感染。90年代初有學(xué)者發(fā)現(xiàn)吸煙使BALF中的T淋巴細胞亞群發(fā)生改變，CD+4/CD+8明顯降低，且CD+8的比例與吸煙時間長短呈正比;自然殺傷細胞(NK細胞)降低，中性粒細胞增加。中性粒細胞在COPD的形成過程中發(fā)揮著重要的作用，它通過下列二種機制導(dǎo)致氣道損傷：(1)釋放彈性蛋白酶導(dǎo)致肺實質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞;(2)釋放氧自由基使α1-蛋白酶抑制劑氧化而失去活性。中性粒細胞可對某些蛋白質(zhì)發(fā)生氧化調(diào)節(jié)作用，COPD病人中BALF的蛋氨酸—硫氧化物(Met-O)/蛋氨酸(Met)明顯高于正常人群，與蛋氨酸受氧化物作用轉(zhuǎn)變成蛋氨酸-硫氧化物有關(guān)，且Met-O/Met與BALF中中性粒細胞數(shù)增高相一致，而與巨噬細胞無關(guān)。氣流阻塞越嚴重，BALF的中性粒細胞數(shù)越高。Lams-Be對22例吸煙者術(shù)后肺標本行免疫組化檢查，發(fā)現(xiàn)支氣管粘膜下層中性粒細胞和嗜酸性粒細胞增高，CD+8/CD+3升高，CD+4/CD+8下降[5]。CD+8能產(chǎn)生白介素-8(1L-8)，而IL-8為中性粒細胞和嗜酸性粒細胞的趨化因子，故CD+8在中性及嗜酸性粒細胞炎癥反致氣道損傷中起了中介作用。吸煙導(dǎo)致了小氣道粘膜下層的炎癥細胞浸潤，粘膜水腫，分泌物增加及纖維增生，從而增加了氣道阻力。還有研究表明吸煙可導(dǎo)致支氣管粘膜上皮細胞糖皮質(zhì)激素受體的親和力明顯下降，使氣道容易感染[6]。
2 人群的吸煙易感性及其相關(guān)因素
不是所有吸煙者都發(fā)展成COPD，表明吸煙者自身因素與COPD的發(fā)生有很大關(guān)系，這就是人群的吸煙易感性。白種人中遺傳性α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)嚴重缺乏者易致COPD已被公認，而在亞洲人中早有α1-AT的先天缺乏，有人認為是吸煙所致的氣道炎癥釋放的氧化物導(dǎo)致了α1-AT失活，也有人認為是煙霧中含有干擾彈性胰蛋白酶抑制物的成分而改變了α1-AT活性，從而對COPD的易感性增高。Sandford對266例吸煙者的肺切除標本根據(jù)術(shù)前FEV1及用力肺活量(FVC)值分成COPD組和非COPD組，然后應(yīng)用PCR技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)COPD組α1-AT的Z等位基因呈雜合化狀態(tài)(MZ)的比例明顯高于非COPD組，故而推測α1-T的Z基因突變成雜合化狀態(tài)的人對COPD的易感性增高，這可能與α1-AT活性改變有關(guān)，但這一研究結(jié)果尚未進一步證實[7]。
最近Schellenberg等發(fā)現(xiàn)一種維生素D膠聯(lián)蛋白-GC球蛋白與COPD的發(fā)生有關(guān)[2]：GC球蛋白由肝臟分泌，有GC1,S、GC1,F和GC23種基因表型，這3種基因型在人群中的表達幾率分別為0.56、0.16和0.28。GC球蛋白通過下列二種機制參與機體炎癥反應(yīng)：(1)提高中性粒細胞對外體因子C5a,的化學(xué)趨化性：(2)GC球蛋白能進一步轉(zhuǎn)化為巨噬細胞激活因子(MAF)，從而激活巨噬細胞釋放毒性自由基和蛋白酶而引起肺損傷。GC球蛋白的3種基因表型的作用也有差異，為了研究GC2表型與COPD的關(guān)系，他們隨機抽樣139例因肺癌行肺切除術(shù)的吸煙者，根據(jù)術(shù)前FEV1及FEV1/FVC值分成COPD組75例及非COPD組64例，對其肺手術(shù)標本行GC球蛋白基因型分析，發(fā)現(xiàn)COPD組GC2基因型表達概率明顯低于非COPD組，故推測GC2基因型表達者對肺損傷有保護作用。GC2蛋白以二種不同形式存在，只有不足10%的GC2蛋白能轉(zhuǎn)變成MAF，而其余的約90%GC2蛋白不具備轉(zhuǎn)變成MAF的功能，故GC2表達的人群產(chǎn)生MAF較少，減輕了炎癥反應(yīng)，在致COPD的病理過程中起了保護性作用。
最近Silverman等研究44例早年發(fā)病的嚴重COPD病人，其FEV1/pred%均<40%，年齡<53歲，無嚴重α1-AT缺乏，未行肺移植手術(shù)和肺減容術(shù)，并對第一代家屬(包括父母、同胞兄弟姐妹及子女)204人及第二代家屬(包括叔伯、姑姑、祖父母)45人進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)這些嚴重COPD病人的第一代家屬中的吸煙者及既往吸煙現(xiàn)已戒除者較正常人容易等均不起主要作用。還有人對男性中年開始吸煙者進行了13年的跟蹤調(diào)查[8]發(fā)現(xiàn)若開始吸煙時VEV1/肺活量(Vc)正常，以后不易發(fā)生明顯肺功能損害;若開始吸煙時FEV1/VC已有下降且伴有呼出氣△N2增高者極易引起肺功能損害，這部分人若繼續(xù)吸煙則被認為是發(fā)展成COPD的易感人群。另外尚有報道人體內(nèi)n-3多聚不飽和脂肪酸對COPD的發(fā)生有保護作用[9]。N-3多聚不飽和脂肪酸存在于魚體內(nèi)，主要是廿碳五烯酸、廿二碳六烯酸，能干預(yù)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，其攝入量與EOPD發(fā)生的危險性是呈依賴性負相關(guān)。