已知病因類約占全部間質(zhì)性肺炎的35%，其中以職業(yè)性接觸為致病病因者為常見，其中無機類粉塵為病因者最多，由有機類粉塵致病者日益增多，有機類粉塵所致也稱過敏性肺泡炎，常因既往曾有過敏史，當(dāng)再次吸入異體蛋白或多糖而發(fā)病，原因未明者ILD占所有病例的2/3，其中以特發(fā)性肺纖維化，結(jié)節(jié)病和膠原血管疾病肺部表現(xiàn)最為常見，組織細胞增多癥X，肺-腎綜合征和肺血管炎，特發(fā)性含鐵血黃素沉著癥等其次。
吸入無機粉塵：
二氧化硅，石棉，滑石，銻，鈹，煤，鋁，錫，鐵。
吸入有機粉塵：
霉草塵，蔗塵，蘑菇肺，飼鴿者病，棉塵，合成纖維，電木放射線損傷。
微生物感染：
病毒，細菌，真菌，卡氏肺孢子蟲病，寄生蟲。
藥物因素：
細胞毒化療藥物，白消胺，環(huán)磷酰胺。
疾病因素：
癌性淋巴管炎、肺水腫等。
吸入氣體：
氧，二氧化硫，氯，氧化氮，煙塵，脂類，汞蒸氣
間質(zhì)性肺炎確切的發(fā)病機制尚未完全闡明，但不同病因的ILD改變都從肺泡炎開始，在發(fā)展和修復(fù)過程中導(dǎo)致肺纖維化的傾向有其共同之處，活化的巨噬細胞具 有調(diào)整淋巴細胞的功能和分泌炎性介質(zhì)如補體成分，前列腺素，膠原酶，彈性硬蛋白酶，中性蛋白酶，纖維蛋白溶酶活化劑，β葡萄糖醛酸酶，血管生成因子，成纖 維細胞生長因子和中性粒細胞趨化因子等作用，活化T淋巴細胞能分泌淋巴激活素，如巨噬細胞移行抑制因子，白細胞抑制因子，單核細胞趨化因子和巨噬細胞活化 因子等，B淋巴細胞能分泌IgG，IgA和IgM等，中性粒細胞能分泌膠原酶，彈性蛋白酶，中性蛋白酶(組織蛋白酶G)，酸性蛋白酶(組織蛋白酶D)，β 葡萄糖醛酸酶和活化各種體液的炎性路徑等。
在特發(fā)性肺纖維化的支氣管肺泡灌洗液中，證實有免疫復(fù)合體，能刺激巨噬細胞分泌中性粒細胞趨化因子，使中性粒細胞聚集于肺泡結(jié)構(gòu)中，活化的巨噬細胞 和中性粒細胞能分泌膠原酶，支氣管肺泡灌洗隨訪復(fù)查8～24個月，膠原酶活性仍持續(xù)存在，活化的膠原酶可破壞肺泡結(jié)構(gòu)的間質(zhì)膠原(在急性肺炎如肺炎球菌肺炎， 中性粒細胞在肺泡結(jié)構(gòu)中存在的時間很短暫，故不會引起間質(zhì)結(jié)締組織進行性和永久性損害，)將特發(fā)性纖維化及結(jié)節(jié)病支氣管肺泡灌洗液中分離出的巨噬細胞，分 別在無RPMI-1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)，產(chǎn)生纖維結(jié)合蛋白的速度，比正常的巨噬細胞分別快20倍和10倍，纖維結(jié)合蛋白對肺臟的成纖維細胞具有趨化作用， 在形成間質(zhì)纖維化起重要作用，結(jié)節(jié)病T淋巴細胞能分泌淋巴激化素，引起肉芽腫形成，在Ⅰ期階段，肺實質(zhì)的損害不明顯，若激發(fā)因素被消除，病變可以恢復(fù)。