內(nèi)分泌治療是乳腺癌主要全身治療手段之一。早在十九世紀(jì)末，人們已經(jīng)開始應(yīng)用雙側(cè)卵巢切除治療絕經(jīng)前晚期乳腺癌。二十世紀(jì)七十年代，三苯氧胺的問世成為乳腺癌內(nèi)分泌藥物治療新的里程碑，九十年代第三代芳香化酶抑制劑的問世則使乳腺癌內(nèi)分泌治療進(jìn)入了一個新時代。內(nèi)分泌治療對激素依賴性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，和早期乳腺癌術(shù)后輔助治療起到非常重要的作用，甚至可以用于高危健康婦女預(yù)防乳腺癌發(fā)生。本文根據(jù)2006年美國NCCN乳癌治療指南，結(jié)合國內(nèi)部分專家的臨床經(jīng)驗，介紹乳腺癌內(nèi)分泌治療在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、術(shù)前新輔助和早期乳癌術(shù)后輔助治療階段的基本原則和新動向。
乳腺癌內(nèi)分泌治療基本藥物
乳癌內(nèi)分泌治療藥物有抗雌激素、芳香化酶抑制劑(Aromatase inhibitors, AI)、促黃體生成素釋放激素類似物(LHRHa)、雌/雄激素類和孕激素。
1、抗雌激素，與雌激素受體(ER)結(jié)合，阻斷雌激素對受體的作用。最常用的是三苯氧胺(TAM)，可以用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌的解救治療、術(shù)后輔助治療和高危健康婦女預(yù)防乳癌。
2、芳香化酶抑制劑，通過抑制芳香化酶的活性，阻斷卵巢以外的組織雄烯二酮及睪酮經(jīng)芳香化作用轉(zhuǎn)化成雌激素，達(dá)到抑制乳癌細(xì)胞生長，治療腫瘤的目的。芳香化酶抑制劑(Aromatase inhibitors, AI) 適用于絕經(jīng)后，據(jù)作用機制不同分為兩類：①非甾體類藥物，通過與亞鐵血紅素中的鐵原子結(jié)合，和內(nèi)源性底物競爭芳香化酶的活性位點，從而可逆性地抑制酶的活性。有第一代的氨基導(dǎo)眠能(AG)、第二代的fadrozole、第三代的瑞寧得(阿那曲唑)和弗隆(來曲唑)。②甾體類藥物，與芳香化酶內(nèi)源性作用底物雄烯二酮和睪酮結(jié)構(gòu)相似，可作為假底物競爭占領(lǐng)酶的活性位點，并以共價鍵形式與其不可逆結(jié)合，形成中間產(chǎn)物，引起永久性的酶滅活，從而抑制雌激素的合成，有第一代的Testolactone、第二代的蘭他隆 (福美司坦)、第三代的阿諾新(依西美坦)。
3、LH-RH類似物，通過負(fù)反饋作用下丘腦，抑制下丘腦產(chǎn)生促性腺激素釋放激素(GnRH /LH-RH);同時還能競爭性地與垂體細(xì)胞膜上的GnRH受體或LHRH受體結(jié)合，阻止垂體產(chǎn)生FSH和LH, 從而減少卵巢分泌雌激素。代表藥為Zoladex (諾雷德), 可以代替卵巢切除術(shù)，治療絕經(jīng)前復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌。
4、雄激素和雌激素，治療劑量的雄性激素和雌性激素可以改變?nèi)梭w內(nèi)分泌環(huán)境，抑制腫瘤細(xì)胞的生長，但也出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，目前臨床應(yīng)用較少。
5、孕激素，通過改變身體內(nèi)分泌環(huán)境，經(jīng)負(fù)反饋作用抑制垂體產(chǎn)生LH和ACTH,或通過孕激素受體作用乳癌細(xì)胞。常用的有甲孕酮(MPA)和甲地孕酮(MA)。
復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌內(nèi)分泌治療
復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療目的是改善患者生活質(zhì)量，延長生存期。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌是否選擇內(nèi)分泌治療, 要考慮患者腫瘤組織的激素受體狀況(ER/PgR)、年齡、月經(jīng)狀態(tài)以及疾病進(jìn)展程度。原則上疾病進(jìn)展迅速的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病人應(yīng)首選化療，而進(jìn)展緩慢的激素反應(yīng)性乳腺癌(Endocrine responsive)，既過去所說的激素依賴性乳腺癌，可以首選內(nèi)分泌治療。
進(jìn)展緩慢的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的特點
1. 激素受體(ER和/或PR)陽性;
2. 術(shù)后無病生存期較長;
3. 僅有軟組織和骨轉(zhuǎn)移, 或無明顯癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，如非彌散性的肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移，腫瘤負(fù)荷不大，不危及生命的其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。
激素反應(yīng)性乳腺癌概念，是根據(jù)患者可能從內(nèi)分泌治療中獲益的角度來界定哪些患者適合內(nèi)分泌治療，認(rèn)為滿足下列條件中一條或數(shù)條的患者有可能從內(nèi)分泌治療中獲益。
1. 原發(fā)灶和/或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶ER和/或 PR陽性;
2. 老年患者;
3. 術(shù)后無病間期較長;
4. 曾經(jīng)從既往內(nèi)分泌治療中獲益。
復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌內(nèi)分泌治療的基本原則
1.復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療原則是控制疾病發(fā)展和改善患者生活質(zhì)量, 所以盡量避免不必要的強烈化療。
2.激素受體陽性進(jìn)展緩慢的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，絕經(jīng)后患者可以首選內(nèi)分泌治療;絕經(jīng)前患者可以選擇化療，或也可以考慮采用卵巢功能抑制聯(lián)合其他內(nèi)分泌藥物治療。
3.激素受體陽性患者，在化療無效腫瘤未控的治療間隙, 或病人任何原因不能耐受繼
續(xù)化療時，應(yīng)及時給予內(nèi)分泌治療。激素受體不明或既往檢測陰性的患者,也應(yīng)該通過測定新近出現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶,或重新測定以往病灶受體結(jié)果,爭取內(nèi)分泌治療的機會。
4.在治療階段，嚴(yán)格療效評價標(biāo)準(zhǔn)，本著“效不更方，無效必改”的原則。在某一治療手段失敗后，提倡化療和內(nèi)分泌治療合理的序貫使用。疾病發(fā)展相對緩慢階段可以序貫應(yīng)用不同類別的內(nèi)分泌藥物治療。
5.晚期患者治療后疾病長期保持穩(wěn)定視為臨床獲益，因為臨床研究表明，治療后病情持續(xù)穩(wěn)定6月以上病人的總生存期，與獲得臨床緩解(CR+PR)，即病灶縮小的患者相同?；趦?nèi)分泌治療更適合長期用藥，所以內(nèi)分泌治療應(yīng)該盡量保持連續(xù)治療用藥時間，延長疾病控制時間，以期延長總生存期。
絕經(jīng)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，一線內(nèi)分泌治療的首選為第三代芳香化酶抑制劑，包括阿那曲唑、來曲唑、依西美坦。國際多中心臨床研究證明，三苯氧胺治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌二線治療，第三代芳香化酶抑制劑比甲地孕酮更有效。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌一線內(nèi)分泌治療，第三代芳香化酶抑制劑療效明顯優(yōu)于三苯氧胺。絕經(jīng)前復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者可以首選化療，如化療失敗，或疾病適合或需要內(nèi)分泌治療時，可以采取藥物性卵巢去勢聯(lián)合芳香化酶抑制劑。
2006年美國NCCN乳癌治療指南中，關(guān)于絕經(jīng)的判定有幾條明確的定義。
1. 雙側(cè)卵巢切除(或有效的放療去勢)術(shù)后;
2. 年齡60歲以上;
3. 年齡60歲以下，沒有接受化療、三苯氧胺、托瑞米芬和抑制卵巢功能功能治療，自然停經(jīng)12個月以上，且血E2、FSH達(dá)到絕經(jīng)后水平;
4. 年齡60歲以下，接受三苯氧胺、托瑞米芬治療，血E2、FSH達(dá)到絕經(jīng)后水平;
5. 正在接受LH- RH類似物或激動劑治療的患者無法判定是否絕經(jīng);
6. 正在接受輔助化療的絕經(jīng)前婦女，停經(jīng)不能作為判斷絕經(jīng)的依據(jù)。
復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌首選芳香化酶抑制劑治療失敗后，可以考慮化療;適合繼續(xù)用內(nèi)分泌治療時，可以選擇孕激素、雌激素受體調(diào)節(jié)劑Fasolodex(氟維司群)、其他芳香化酶抑制劑。而基于目前第三代芳香化酶抑制(失活)劑之間不存在交叉耐藥的臨床研究證據(jù)不足，當(dāng)某一芳香化酶抑制劑治療失敗后，選擇另一個第三代芳香化酶抑制劑時應(yīng)慎重。
除絕經(jīng)前患者LH-Rha聯(lián)合AI以外，目前不主張不同類別內(nèi)分泌藥物之間聯(lián)合應(yīng)用，因為目前尚無臨床試驗的證據(jù)表明聯(lián)合比單藥效果更好。
內(nèi)分泌藥物和化療合用是否增效尚無定論，盡管有三苯氧胺、托瑞米芬聯(lián)合化療可能逆轉(zhuǎn)化療耐藥的實驗和小樣本臨床研究報告，以及孕激素聯(lián)合化療增加療效減輕化療不良反應(yīng)的臨床報告。目前不主張內(nèi)分泌藥物和化療聯(lián)合應(yīng)用，尤其是第三代芳香化酶抑制劑沒有與化療合用的成功經(jīng)驗。但孕激素可以改善轉(zhuǎn)移晚期乳癌患者一般狀況，與化療合用可以增加患者對化療的耐受性。
術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療
術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療，可以是絕經(jīng)后激素受體陽性患者術(shù)前治療的另一選擇，尤其是那些不適合化療的老年患者，可以通過新輔助內(nèi)分泌治療縮小腫瘤后，再考慮手術(shù)切除。術(shù)前內(nèi)分泌治療有效的患者，手術(shù)后可以采用同樣的藥物作為術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療。有關(guān)來曲唑的P024臨床研究結(jié)果表明，第三代芳香化酶抑制劑來曲唑?qū)^經(jīng)后患者新輔助治療療效優(yōu)于TAM，提高有效率，增加保乳機會。
術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療的理念已越來越多被接受，但目前臨床應(yīng)用方面有較大困難。原因是那些需要術(shù)前治療的局部晚期患者，如果采用新輔助化療的話，只需要明確病理診斷就可以開始，而且一線聯(lián)合化療的有效率較高。而采用術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療，則需要等待腫瘤組織的激素受體檢測結(jié)果，而中國婦女激素受體陽性率為50%左右，受體陰性患者不適合選用內(nèi)分泌治療;即使是受體陽性的絕經(jīng)前患者也可以選擇化療。不過隨著我國人口老齡化和醫(yī)療保險的進(jìn)一步普及到更多的老年患者，加上醫(yī)患雙方對內(nèi)分泌治療理念不斷更新，術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療的臨床應(yīng)用會更加廣泛。
早期乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療
三苯氧胺是早期乳腺癌術(shù)后輔助治療最常用內(nèi)分泌治療藥物，目前關(guān)于三苯氧胺在乳腺癌輔助治療中應(yīng)用基本共識有。
1. 輔助內(nèi)分泌治療的決定因素為激素受體(ER/PR)狀況，ER陽性的效果最好,部分ER陰性PR陽性的患者也可以使用三苯氧胺;
2. 三苯氧胺合適的服藥時間為5年，再延長用藥時間不能提高療效;
3. 三苯氧胺的療效與患者年齡關(guān)系不大，絕經(jīng)前后都可以使用;
4. 服用三苯氧胺能顯著降低對側(cè)乳腺癌的發(fā)生，但只能預(yù)防那些雌激素受體陽性的乳腺癌發(fā)生;
5. 長期服用三苯氧胺會增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險;
6. ER陽性患者化療后加三苯氧胺，比單用化療和單用三苯氧胺效果都好, 而且化療后序貫合用三苯氧胺的效果優(yōu)于同時合用。
三苯氧胺作為乳腺癌內(nèi)分泌治療的代表性藥物，不良反應(yīng)比化療藥物明顯輕，大多數(shù)患者和健康婦女可以耐受5年甚至更長時間的連續(xù)治療。但鑒于三苯氧胺已廣泛用于臨床，且有健康婦女作為預(yù)防用藥，所以還是要警惕長期用藥可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。如乏力、顏面潮紅、皮疹、陰道干燥、陰道流血，少見不良反應(yīng)還有納差、惡心、腹瀉、出汗、體重增加和靜脈血栓等。
第三代芳香化酶抑制劑在絕經(jīng)后早期乳癌術(shù)后輔助治療中，療效超過三苯氧胺。ATAC試驗結(jié)果顯示在早期乳腺癌術(shù)后輔助治療中，5年阿那曲唑比5年三苯氧胺療效更好而不良反應(yīng)更低。BIG1-98試驗結(jié)果顯示，5年來曲唑比5年三苯氧胺療效更好。IES-031試驗結(jié)果表明，乳腺癌術(shù)后輔助治療，三苯氧胺服用2-3年后，再序貫使用依西美坦2-3年，療效明顯優(yōu)于服用三苯氧胺5年。ITA、ARNO試驗結(jié)果也顯示三苯氧胺服用2-3年后，再序貫使用阿那曲唑2-3年，療效明顯優(yōu)于服用三苯氧胺5年。MA-17臨床試驗結(jié)果證明，乳腺癌術(shù)后輔助治療三苯氧胺5年后,再加用來曲唑5年的療效明顯優(yōu)于三苯氧胺5年。
我國婦女乳腺癌發(fā)病年齡比西方婦女輕，絕經(jīng)前比例較高。1996年Lancet發(fā)表EBCTCG關(guān)于卵巢去勢在輔助治療中的作用，該研究總結(jié)12項試驗3456例患者隨訪15年的結(jié)果，顯示無論術(shù)后是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，絕經(jīng)前婦女卵巢去勢可提高療效。2000年發(fā)表在Lancet上的臨床研究顯示，化療后閉經(jīng)對于ER陽性、年齡35歲以下的患者可顯著降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，提示對于這些年輕患者，乳腺癌術(shù)后單純輔助化療療效不夠，加上卵巢去勢治療效果可能會更好。在各種卵巢去勢方法中，卵巢切除術(shù)的優(yōu)點是徹底阻斷卵巢來源的雌激素，缺點是手術(shù)創(chuàng)傷及不可逆性;放療卵巢去勢的缺點是所需時間較長，阻斷卵巢功能可能不完全，也有可能造成毗鄰器官的放射損傷。藥物性卵巢去勢，具有手術(shù)切除卵巢同樣的療效，在絕經(jīng)前晚期乳腺癌治療中，藥物性卵巢去勢聯(lián)合芳香化酶抑制劑取得明確療效。藥物性去勢安全有效，克服了手術(shù)和放療去勢的缺點，符合保證療效和提高生活質(zhì)量的科學(xué)人文結(jié)合的現(xiàn)代乳癌治療原則，更能為眾多年輕患者所接受。而在早期乳腺癌術(shù)后輔助治療已經(jīng)有臨床試驗結(jié)果證明，對絕經(jīng)前激素受體陽性患者，藥物性卵巢去勢與CMF化療等效。而在標(biāo)準(zhǔn)化療后再加卵巢去勢是否提高療效尚無結(jié)論。
目前為止，三苯氧胺仍然是乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的基本藥物;絕經(jīng)后患者不同階段加用第三代芳香化酶抑制劑，療效優(yōu)于單用三苯氧胺5年;而藥物性卵巢去勢聯(lián)合芳香化酶抑制劑，在絕經(jīng)前乳腺癌內(nèi)分泌治療中的療效可能會更好，但基于歐美國家乳癌患者多為絕經(jīng)后該領(lǐng)域的臨床研究不多，所以更需要我國學(xué)者針對我國乳癌年輕患者較多的具體特點積極開展多中心臨床研究，探索符合我國人群特點的治療方案。
綜上所述，對于絕經(jīng)后激素受體陽性患者，術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療可以選擇。
1. 術(shù)后5年阿那曲唑或來曲唑;
2. 三苯氧胺2-3年后，再序貫使用2-3年依西美坦或阿那曲唑;
3. 三苯氧胺5年后, 后續(xù)強化使用來曲唑5年;
4. 各種原因不能承受芳香化酶抑制劑治療的患者，仍然可以用三苯氧胺5年。
絕經(jīng)前激素受體陽性患者，術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療可以選擇
1. 先用三苯氧胺2-3年，如進(jìn)入絕經(jīng)后可以改用芳香化酶抑制劑。
2. 如果三苯氧胺2-3年后依然未絕經(jīng)，可以繼續(xù)使用三苯氧胺至5年，如5年后進(jìn)入絕經(jīng)后，再用5年來曲唑作為后續(xù)強化治療。
3. 對部分不適合用三苯氧胺治療，或有高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素的絕經(jīng)前患者，可以考慮在卵巢去勢后使用芳香化酶抑制劑作為輔助治療。
保乳術(shù)的治療要求有幾個方面
第一，乳腺的腫瘤要小于4到5公分;
第二，這個腫瘤應(yīng)該是局限性的纖維鈣化;
第三，既然要保乳就要有一個好的美容效果，要求切除以后乳腺的外型不要有很大的影響;
第四，考慮到美容的效果，要在乳暈以外的區(qū)域。
第五，不能有膠原疾病。
另外，我們還有一個很重要的原則，病人必須要自愿接受這個治療，這是一個適應(yīng)癥，適應(yīng)癥的范圍也在擴大。保乳手術(shù)在我們國內(nèi)推廣的比較慢，隨著這個技術(shù)的不斷運用，一些適應(yīng)癥在擴大，現(xiàn)在比如說浸潤性小葉癌就可以做保乳手術(shù)?，F(xiàn)在做化療以后，如果腫瘤大于4到5公分放療以后縮小的也可以做保乳術(shù)。
如果這個腫瘤沒有侵犯到乳暈的話，我們照樣可以做保乳術(shù)。另外就是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，如果個數(shù)大于4、5個的也可以做這個手術(shù)。盡管很多情況可以做保乳術(shù)，但實際上也有很多的晉級癥，下面的情況是不能考慮做保乳術(shù)的。比如在不同的象限，有2個到2個以上的病變，或者彌漫性的纖維鈣化，就是多方腫瘤，可能2到3個象限上有腫瘤是不可以做保乳術(shù)的。
另外，要切元干凈。意思就是說切完以后如果還有肉眼可見的腫瘤是不可以做保乳術(shù)的。當(dāng)然，接受完放療的還可以做。
另外，我總結(jié)一下目前保乳術(shù)的療效。
第一，從療效的角度來講保乳術(shù)跟既往我們所做的改良或者根治術(shù)以后療效是相同的，這個毫無疑問，已經(jīng)有很多隨機分組等等證實了這一點。
另外，有的做好了美容效果是很好的。
很多人提到療效，復(fù)發(fā)率根據(jù)大眾的研究，局部和區(qū)域的復(fù)發(fā)率還是小于10%的，就是說這10%的病人即便再做改良根治術(shù)，效果也是很好的。
(本文轉(zhuǎn)載來源搜狐健康)