小兒全遠端型腎小管酸中毒

一、癥狀

能夠引起RTA的致病因素和原發(fā)病很多，當有這些因素存在或發(fā)生作用時，出現(xiàn)高氯性代謝性酸中毒。小兒生長發(fā)育落后，厭食，惡心，乏力，多尿煩渴及尿比重低或脫水。輕度腎功能減損即出現(xiàn)了嚴重的骨病，患兒有頑固性佝僂病，年長兒也可出現(xiàn)佝僂病、病理性骨折，出現(xiàn)腎鈣化或腎結(jié)石癥。常有一定程度的腎小球功能受損，但本病往往在慢性腎功能不全出現(xiàn)前即有高血氯性代謝性酸中毒及高鉀血癥。腎小球濾過率降低[但通常GFR>20ml/(min·1.73m2)]，而且GFR下降難以解釋酸中毒程度。臨床上常有原因不明的低鉀或高鉀血癥。高鉀血癥可致心律失?；蛐募÷楸?，如果發(fā)生低鉀血癥可引起肌肉無力，腱反射減弱和癱瘓。血生化和尿pH測定證實有酸中毒及堿性尿。因腎小管酸化功能障礙，有反常性堿性尿或經(jīng)常性堿性尿，尿一般pH≥6.0。人體新陳代謝的總趨勢是產(chǎn)酸多于產(chǎn)堿，成年人普通飲食，每天凈產(chǎn)生非揮發(fā)性酸(主要來源于蛋白質(zhì))1mmol/kg(BW)左右。所以，尿液一般都呈現(xiàn)一定程度的酸性(pH 5.0～6.0)，僅在食用大量蔬菜和水果后或服用堿性藥物后，才呈現(xiàn)一過性堿性尿，而患兒在基礎(chǔ)代謝下，尿pH仍≥6.0。 具備下述4項可確認：

①高血氯酸中毒;

②高血鉀;

③尿pH能降到5.5以上;

④血清肌酐和尿素氮輕度增高。

二、診斷

1.熟悉RTA的病因

有能夠引起RTA的致病因素和疾病存在時，要時刻注意腎臟的酸化功能，動態(tài)觀察有關(guān)臨床與實驗指標，以防漏診。對不完全性腎小管性酸中毒的診斷來說，這一點尤為重要。不完全性TRA雖然臨床上無顯著高氯性代謝性酸中毒，但其潛在的危害性不容忽視，其引起的低鉀血癥可致患兒猝死。

2.把握RTA的線索

臨床上遇有下列異常時，應(yīng)及時做有關(guān)檢查，以明確有無RTA：

①原因不明的低鉀或高鉀血癥。

②尿pH經(jīng)?！?.0。

③慢性腎功能不全腎小球濾過率>20ml/min時，即出現(xiàn)顯著的代謝性酸中毒。

④輕度腎功能減損即出現(xiàn)了嚴重的骨病。

3.定性診斷

遇有RTA的診斷線索后，輔助檢查有下列異常時，RTA多可確診。

(1)反常性堿性尿或經(jīng)常性堿性尿：

一般人體尿液pH為5.0～6.0，食用大量蔬菜、水果，或服用堿性藥物后可呈現(xiàn)一過性堿性尿。為排除干擾因素，囑患者清晨空腹狀態(tài)第2次留尿送檢，如基礎(chǔ)代謝下尿pH仍≥6.0，則提示腎小管酸化功能障礙。酸中毒狀態(tài)下，尤其是伴有低鉀血癥時，正常的腎臟能高度酸化尿液，使尿pH降至5.5以下。如酸中毒時，尿pH仍>5.5，則提示腎小管酸化功能障礙(RTA)。但在判斷尿pH的臨床意義時要注意下列幾種情況：

①Ⅱ型RTA患者：血漿HCO3-濃度下降至腎臟HCO3-重吸收閾值以下，尿中HCO3-就不會增加，這時無反常性堿性尿。

②不完全性RTA患者：不進行酸負荷試驗時，尿pH大多正常。

③胃腸道HCO3-丟失：胃腸道HCO3-丟失引起的高氯性代謝性酸中毒，常同時伴有缺鈉。這時可因遠端腎單位管腔內(nèi)N 缺乏，皮質(zhì)集合管內(nèi)Na 依賴性H 、K 排泌受阻，尿液因而不能正常酸化。使用呋塞米或硫酸鈉負荷后，可使尿pH下降至5.5以下。

④選擇性醛固酮缺乏癥：由選擇性醛固酮缺乏癥引起的Ⅳ型RTA，因腎單位酸化功能障礙較輕，酸中毒時尿pH可下降到5.0～5.5之間。

(2)高氯性代謝性酸中毒：

血HCO3-濃度降低，血氣分析提示代謝性酸中毒，血Cl-濃度增高，血清陰離子間隙(Na K -Cl--HCO3-)正常，伴或不伴鉀代謝異常，排除非腎性酸中毒致病因素(尤其是胃腸道HCO3-丟失)后RTA可以確診。不完全性RTA血HCO3-、Cl-及AG基本正常，但可出現(xiàn)低鉀或高鉀血癥。

(3)尿液陰離子間隙呈正值：

尿液中電解質(zhì)保持電中性(陰陽離子等當量)。常規(guī)測定的尿電解質(zhì)包括Cl-、K 和Na ，未測定的陰離子(UA)包括HCO3-、SO42-、HPO42-、及有機陰離子等，未測定的陽離子(UC)包括NH4 (以NH4 為主)、Ca2 、Mg2 。尿液中各種電解質(zhì)之間的關(guān)系是Cl- UA-=Na K UC ，UA-UC=Na K -Cl?=陰離子間隙。尿液陰離子間隙反映的是未測定的離子之差。該間隙呈正值，說明尿中[HCO3- SO42- HPO42- 有機陰離子]>[NH4 Ca2 Mg2 ]，提示尿中HCO3-排泄增加或(和)NH4 排泄減少，符合RTA的尿液變化。如果該間隙呈負值，說明尿中很少有HCO3-排泄，同時尿NH4 排泄增加，符合正常腎臟對腎外源性酸中毒的代償反應(yīng)引起的尿液電解質(zhì)濃度變化。所以，正常人NH4Cl負荷后或腎外源性代謝性酸中毒時，尿陰離子間隙呈負值(Na K -C1-<0)，而RTA時呈正值。值得注意的是，某些通常不在尿中出現(xiàn)的離子(如藥物)如從尿中排泄可干擾結(jié)果的判斷。酮癥酸中毒時，即使正常腎臟NH4代償性排泄增多，也因同時有大量酮體陰離子從尿中排泄而使尿陰離子間隙呈正值。

4.定位診斷

首先根據(jù)RTA患者的臨床特征及病因，建立初步定位診斷印象，然后選用下列試驗加以證實。不完全性RTA的定性與定位診斷均依賴于下列試驗。

(1)確診pRTA的試驗

NaHCO3濾過排泄試驗：正常成人腎小管重吸收HCO3-的閾值(尿中出現(xiàn)HCO3-最低血漿HCO3-濃度)約為24～26mmol/L。輸注NaHCO3使其血漿濃度增高至28mmol/L時(兒童約21.5～22.5mmol/L)，腎小管重吸收達到最高值(TmHCO3-)。血漿HCO3-在腎閾值以下時，濾過的HCO3-全部被腎小管重吸收，尿中無HCO3-排出。給患者以NaHCO3負荷，使其血濃度處于不同水平，然后測定血和尿HCO3-濃度、腎小球濾過率，可分別計算HCO3-腎閾值、TmHCO3-和HCO3-濾過排泄分數(shù)(FEHCO3-)。

①腎臟HCO3-閾濃度

正常人普通情況下尿中基本無HCO3-排泄，只有當輸注HCO3-使血漿濃度上升后，尿中才有HCO3-出現(xiàn)，說明正常人自然血漿HCO3-濃度略低于腎閾值。pRTA患者雖然血漿HCO3-已經(jīng)顯著下降，不補或稍微補充HCO3-后尿中HCO3-排泄率即顯著增加，說明pRTA患者腎臟HCO3-重吸收閾值顯著降低。

②HCO3-濾過排泄分數(shù)(FEHCO3-)

即單位時間里尿HCO3-排泄量占腎小球濾過量之百分比。當血漿HCO3-在腎閾值以下時，F(xiàn)EHCO3-為零。而達到腎閾值以后的一定范圍內(nèi)，F(xiàn)EHCO3-隨血漿HCO3-濃度的進一步升高而相應(yīng)地增加。能反映腎小管HCO3-重吸收減損程度的是血漿HCO3-在正常水平時的FEHCO3-。其計算公式是： FEHCO3-=[血肌酐×尿HCO3-]/[尿肌酐×血HCO3-]×100% pRTA患者在血漿HCO3-濃度處于正常水平時，F(xiàn)EHCO3->15%，嚴重者可高達25%，某些輕微的患者只有10%。Ⅳ型RTA在10%以下。dRTA患者FEHCO3-在3%～5%左右。

③最高HCO3-重吸收率(TmHCO3-)

根據(jù)下列公式計算HCO3-重吸收率： HCO3-重吸收率=血漿HCO3-濃度×腎小球濾過率-尿HCO3-排泄率。隨著血漿HCO3-濃度逐漸升高，如果連續(xù)2次HCO3-重吸收率不變，則前一次血漿HCO3-濃度為TmHCO3-血濃度。pRTA患者該數(shù)值降低，dRTA者輕度降低或正常。值得注意的是，腎小管HCO3-最大重吸收率=單個腎單位小管最大重吸收率×腎單位總數(shù)。所以，在慢性腎功能不全時(腎單位總數(shù)減少)，TmHCO3-也會降低。試驗方法：以4ml/min的速度靜脈滴注5%NaHCO3，使其血漿濃度逐漸上升，每30～60min收集尿液及采血1次，測定血漿和尿的肌酐、HCO3-濃度。

(2)確診dRTA的試驗

①尿銨排泄率測定

遠端腎單位排泌的H 一半以上與NH3結(jié)合生成NH4 從尿中排出。測定尿NH4 是反映腎臟凈酸排泄量(可滴定酸 NH4 -HCO3-)的方法之一。正常成人普通飲食下尿銨排泄率為40mmol/24h左右，高蛋白飲食后還會增加。腎外因素引起慢性代謝性酸中毒時，腎小管H 排泌代償性增加，尿銨可增加到200～300mmol/24h。但是，dRTA時尿銨排泄率總是<40mmol/24h。值得注意是，與TmHCO3-一樣，尿銨排泄率也受腎單位總數(shù)的影響，慢性腎衰竭時也會下降。

②氯化銨(鈣)負荷試驗

本試驗用于不完全性dRTA的診斷，典型的dRTA已經(jīng)有顯著的代謝性酸中毒沒有必要再做酸負荷。具體方法如下： A.單劑量氯化銨負荷試驗：一次口服NH4Cl 0.1g/kg(BW)，服藥后3～8h內(nèi)每小時測尿pH一次。 B.三天氯化銨負荷試驗：每天口服NH4Cl 0.1/kg(BW)共3天，第3天反復(fù)測定尿pH。 C.氯化鈣負荷試驗(單天或3天)：劑量與NH4Cl負荷試驗相同，但胃腸刺激較小。氯化鈣口服之后在小腸內(nèi)發(fā)生下列反應(yīng)，消耗腸道內(nèi)NaHCO3，加重代謝性酸中毒： CaCl2 2NaHCO3←→CaCO3 CO2 H2O 2NaCl 正常人在本試驗出現(xiàn)顯著酸中毒時，尿pH可下降至5.5以下，同時尿銨排泄率也增加到70mmol/24h以上。dRTA患者尿pH持續(xù)>5.5，尿銨<40mmol/24h。

③碳酸氫鈉負荷試驗

給予大劑量NaHCO3使其血漿濃度升高到腎閾值以上，讓大量HCO3-進入遠端腎單位后，如該處H 排泌功能及H 梯度的維持能力正常，則有大量H2CO3形成。正常遠端腎單位上皮細胞頂膜表面缺乏CA，H2CO3得以排出腎外，在尿路內(nèi)緩慢分解成H-2O和CO2，尿CO2分壓(UPCO2)顯著升高。如遠端腎小管H 泵功能障礙或反漏增加時則UPCO2不增高。具體試驗方法是： A.靜脈注射法：7.5%NaHCO3以1～2ml/min的速度持續(xù)滴注，待血HCO3-上升后每5～30 min直立位向盛有液狀石蠟的容器中排尿1次，測定尿pH和UPCO2，直至連續(xù)3次尿pH達7.8以上為止。在后兩次留尿中間抽血測PCO2。 B.口服法：試驗日晚禁水，分次口服NaHCO3 200mmol(1gNaHCO3=12mmol HCO3-)，次日晨留尿及抽血測PCO2。正常人尿HCO3-增至150mmoL/L或尿pH>7.8時UPCO2>9.31kPa，或血-尿PCO2差>2.66kPa。dRTA時血-尿PCO2差值<2.0kPa。

④遠端腎單位H 、K 排泌刺激試驗

給予某些藥物負荷之后，增加遠端腎單位管腔內(nèi)Na 濃度，促進皮質(zhì)集合管形成跨膜電位差，管腔內(nèi)電位降低，刺激該處的電壓依賴性H 、K 離子排泌。常用的方法有：

A.中性磷酸鈉負荷試驗：將中性磷酸鈉溶于生理鹽水中，以150μmol/min的速度靜脈滴注30mmol中性磷酸鈉后抽血及留尿送檢。Na2HPO4中的Na 被重吸收后，HPO42-接受1個H 生成H2PO4-，后者不易返漏。所以，梯度缺陷不會影響試驗結(jié)果。當尿磷酸鹽達20～30mmol/L時，UPCO2比BPCO2高3.99kPa，dRTA時應(yīng)低于3.33kPa。

B.硫酸鈉負荷試驗：低鈉飲食數(shù)天，試驗前12h口服9α-氟氫皮質(zhì)酮1mg，或于試驗前12h和4h分別肌注去氧皮質(zhì)酮5mg，試驗開始后在40～60min內(nèi)靜滴4%硫酸鈉500ml，滴完后收集2～3h尿送檢。本試驗結(jié)果不受梯度缺陷的影響(硫酸鹽不易返漏)。如尿pH>5.5，提示dRTA。

C.呋塞米負荷試驗：呋塞米抑制髓襻升支粗段Cl-重吸收，Na 重吸收因而減少，使Na 進入遠端腎單位增加。靜脈給予呋塞米1～1.5mg/kg，30min后反復(fù)留尿送檢。呋塞米使正常人尿K 排泄增加，不僅與皮質(zhì)集合管腔內(nèi)產(chǎn)生負電位有關(guān)，而且還與增加集合管內(nèi)尿流速度有關(guān)。尿流速度越快，K 排泌越多。遠端腎單位H 、K 排泌刺激試驗結(jié)果的判斷應(yīng)以自身對照為準，因為這有利于排除腎功能不全(腎單位數(shù)減少)對某些指標的影響。所以，在試驗開始前都要常規(guī)留血和尿標本。這類試驗的判斷指標包括遠端腎單位的H 排泌功能和K 排泌功能兩類。前者包括觀察試驗前后尿pH、尿銨排泄、UPCO2或U-BPCO2等;后者包括尿K 排泄率及K 濾過排泄分數(shù)。遠端腎單位酸化功能正常者這類負荷試驗之后尿pH<5.5，尿銨排泄率、UPCO2、尿凈酸排泌率、尿鉀排泄率和K 濾過排泄分數(shù)均較試驗前顯著增加;而dRTA患者則出現(xiàn)H 排泌障礙的表現(xiàn)，可伴有或者不伴有K 排泌障礙。伴有K 排泌障礙者可診斷為Ⅳ型RTA。