肝纖維化

一般治療

一、西醫(yī)治療

由于肝纖維化的并發(fā)癥只有在疾病的終末期才會發(fā)生，因此治療的目標(biāo)是減弱而不是消除肝臟對慢性損害的反應(yīng)，抗纖維化治療可以部分逆轉(zhuǎn)或者減慢肝纖維化的進(jìn)展。

一般認(rèn)為，抗肝纖維化藥物僅對肝纖維化3期以下者，則難以產(chǎn)生療效，因抗肝纖維化藥物對老化的膠原纖維無作用，因此必須予以早期治療。如早期進(jìn)行有效的治療，可使肝纖維化完全逆轉(zhuǎn)。

肝纖維化治療需持續(xù)多長時(shí)間尚不明確。由于肝纖維化是一個(gè)慢性過程，治療或許需持續(xù)幾年的時(shí)間，這一過程可以是間斷性的。目前研究表明肝纖維化經(jīng)治療5年內(nèi)可以產(chǎn)生明顯的肝纖維化逆轉(zhuǎn)。

理想的抗肝纖維化治療應(yīng)具有以下特點(diǎn)：針對肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell，HSC)，并有高度的特異性;對肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞及其他非實(shí)質(zhì)細(xì)胞的毒性小;應(yīng)能有效逆轉(zhuǎn)進(jìn)展性肝纖維化，而不是僅僅阻止新的膠原的沉積。

1.肝纖維化的治療策略

(1)治療原發(fā)病、去除病因

這是目前最有效的治療肝纖維化的方法。有眾多文獻(xiàn)報(bào)道了去除病因后，各種原因肝病所致的肝纖維化得以逆轉(zhuǎn)。在酒精性肝病患者，戒酒后肝纖維化可以獲得顯著改善。在伴有HBV或HCV感染的肝纖維化患者，經(jīng)抗病毒治療有效時(shí)，也可以觀察到肝纖維化的顯著改善。其他去除病因的措施包括去除血色病患者體內(nèi)鐵沉積，去除wilson’s病患者體內(nèi)的銅沉積，殺滅血吸蟲，停用導(dǎo)致肝臟損傷的藥物等。

(2)減弱炎癥與免疫反應(yīng)

在用IFN-a治療HCV的過程中，觀察到即使患者對病毒抑制沒有反應(yīng)，也可以有中等強(qiáng)度的抗纖維化效應(yīng)，提示IFN-a的抗炎作用可能具有一定的抗纖維化作用。類固醇激素在治療某些類型的肝病患者中已經(jīng)應(yīng)用了幾個(gè)世紀(jì)，尤其是在自身免疫性肝病的治療上。新的調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的藥物，包括TNF-a拮抗劑、環(huán)氧化酶抑制劑尚需要大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來證明其有效性。

(3)抑制肝星狀細(xì)胞的活化

由于HSC在肝纖維化發(fā)生中的中心地位，減少靜止HSC向活化肝星狀細(xì)胞的轉(zhuǎn)變是一個(gè)頗具吸引力的方向。一個(gè)可能的途徑是減少氧應(yīng)激，因氧應(yīng)激可以激活HSC，尤其是在酒精性肝病、HCV感染和鐵沉積病?？寡趸瘎┛梢詼p少HCV感染患者HSC的活化，在實(shí)驗(yàn)性鐵沉積中可以阻斷肝纖維化的發(fā)生?？寡趸瘎┌ňS生素E、水飛薊賓、硫腺苷甲硫氨酸等。水飛薊賓具有細(xì)胞保護(hù)和抑制Kupffer細(xì)胞活性、減少肝臟損傷的作用。硫腺苷甲硫氨酸是谷氨酰胺合成的底物，具有肝臟保護(hù)作用和抗氧化特性，可以緩解酒精、膽管阻塞及CCl4所致的肝硬化。

其他抑制HSC活化的藥物有：IFN-r在HSC培養(yǎng)及肝纖維化動(dòng)物模型中均可以下調(diào)HSC的激活;瘦素(Leptin)在活化的HSC表面具有表達(dá)，它可影響脂質(zhì)代謝及創(chuàng)傷愈合，并很早就已注意到缺乏Leptin的動(dòng)物較少發(fā)生肝臟損傷和纖維化，因此深入了解Leptin在HSC中的作用可能產(chǎn)生新的治療肝纖維化的策略。

(4)中和細(xì)胞反應(yīng)

活化的HSC特征包括脂質(zhì)丟失、獲得收縮性、大量增殖及產(chǎn)生膠原等。這些特征主要是由細(xì)胞因子引起的，如血小板衍生生長因子(PDGF)和內(nèi)皮素(ET)。這些因子的拮抗劑、受體或細(xì)胞內(nèi)信號分子都是藥物作用的靶點(diǎn)。某些促增殖因子，如成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)，PDGF和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等都屬于酪氨酸蛋白激酶受體家族。

抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的基質(zhì)合成是治療肝纖維化的主要措施。TGF-β1是最主要的促纖維化因子，TGF-β1拮抗劑，包括單克隆抗體和蛋白酶抑制劑正在進(jìn)行廣泛的臨床前實(shí)驗(yàn)。抑制TGF-β1的作用，不僅可以抑制基質(zhì)合成，還可以加速基質(zhì)的降解，其療效已在亞硝胺及膽管阻塞所造成的肝纖維化模型中得到證實(shí)。不管是蛋白酶抑制劑還是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥，都具有減少TGF-β1活性的作用。另一個(gè)方法是應(yīng)用可溶性的6-磷酸甘露糖(M6P)競爭性與膜表面M6P受體結(jié)合，以阻斷或減少TGF-β1與M6P受體的結(jié)合。因?yàn)門GF-β1可以結(jié)合并活化HSC膜表面的M6P受體，從而發(fā)揮促HSC作用。但由于TGF在抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫及抑制炎癥反應(yīng)等方面的作用，長期應(yīng)用TGF拮抗藥時(shí)其安全性受到密切關(guān)注。

在動(dòng)物模型中，利用肝臟生長因子(hepatic growth factor，HGF)作為肝臟保護(hù)藥物治療肝纖維化得到了令人鼓舞的結(jié)果。HGF可以促進(jìn)肝細(xì)胞有絲分裂，調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞的增殖、膠原合成及TGF表達(dá)。直接應(yīng)用HGF或其基因治療在不同的動(dòng)物模型中均可以阻止肝纖維化的進(jìn)展，但其作用機(jī)制和細(xì)胞位點(diǎn)尚不清楚。

其他方法包括通過抑制膠原合成酶類如脯氨酸羥化酶，或者抑制膠原mRNA的翻譯等直接抑制膠原的合成。

(5)誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞凋亡

通過誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞凋亡來促進(jìn)肝纖維化的恢復(fù)是治療的另一個(gè)重要策略。在實(shí)驗(yàn)性肝纖維化模型中，肝星狀細(xì)胞的凋亡可使肝纖維化逆轉(zhuǎn)。相反，對凋亡的抵抗可以延長活化的肝星狀細(xì)胞的生存，對肝纖維化的進(jìn)展起重要作用。膠黏毒素(Gliotoxin)可以刺激活化肝星狀細(xì)胞的凋亡，從而減輕肝纖維化。已經(jīng)證實(shí)組織金屬蛋白酶抑制藥(TIMP-1)與凋亡的抵抗之間存在明顯的相關(guān)性。因此抑制TIMP的活性具有雙重作用，既可以促進(jìn)基質(zhì)的降解，又可以誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞的凋亡。

(6)增加基質(zhì)的降解

治療肝纖維化不僅要減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，還要使已沉積的基質(zhì)降解，這有助于肝功能的恢復(fù)。TGF-β1拮抗藥通過抑制TIMP的活性，增加間質(zhì)膠原酶的活性而促進(jìn)基質(zhì)的降解。尿激酶纖溶酶原激活物作為基質(zhì)降解鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的啟動(dòng)子，可以促進(jìn)肝纖維化的恢復(fù)、肝細(xì)胞的再生和肝功能的復(fù)常。盡管此方法由于目前基因治療的限制，尚不能進(jìn)行臨床應(yīng)用，但其指明了肝纖維化治療的方向。

2.肝纖維化的治療

應(yīng)采用綜合治療，如一般治療、病因治療和抗纖維化治療等。

(1)一般治療

肝纖維化患者往往癥狀、體征不明顯，多數(shù)人只有勞累后的疲乏無力、食欲減退、進(jìn)食后腹脹，有時(shí)有肝區(qū)隱痛。因此，應(yīng)注意勞逸結(jié)合，適當(dāng)減少活動(dòng)，注意合理營養(yǎng)，戒酒，避免使用或盡可能少用一切對肝臟有害的藥物。

(2)心理治療

肝纖維化患者大部分均存在不同程度的心理障礙，包括憂慮病情、悲觀厭世、恐懼，以為自己患有不治之癥等，這些消極的心理，對肝纖維化的預(yù)后將產(chǎn)生不良影響。因此，必須給予相應(yīng)的心理治療，提高患者對肝纖維化的認(rèn)識，告知患者肝纖維化是可以恢復(fù)的，使患者建立起戰(zhàn)勝疾病的信心，對于改善疾病的預(yù)后有很大幫助。

(3)飲食治療

肝纖維化患者的飲食應(yīng)遵循以下原則：

①供給足夠的蛋白質(zhì)

一般每天應(yīng)保證攝入100～120g蛋白質(zhì)，應(yīng)以優(yōu)質(zhì)的動(dòng)植物蛋白為主。植物蛋白中以豆制品、香菇為好，動(dòng)物蛋白則以雞蛋、魚類為好。

②適當(dāng)限制脂肪

在肝纖維化的基礎(chǔ)上，攝入脂肪過多易引起脂肪肝，以每天給予50g脂肪為宜。但對脂肪的限制不宜過度，以免影響脂溶性維生素的吸收。

③增加糖的供給

肝纖維化患者每天應(yīng)供給300～400g糖，并可加用蜂蜜、果汁、藕粉、山藥、芋頭等。

④供給豐富的維生素

肝纖維化患者應(yīng)多進(jìn)食含維生素B1的食品，如麩皮、粗糧、瘦肉等。堅(jiān)持長期服用維生素C、E，它們可以增加肝臟的解毒能力，抑制肝細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化。

(4)病因治療

肝纖維化的進(jìn)展取決于導(dǎo)致肝損傷的因素是否存在及肝臟病變是否繼續(xù)活動(dòng)。如果消除了致病因素、肝臟病變活動(dòng)停止，則絕大部分肝纖維化會自發(fā)恢復(fù)。基于這一認(rèn)識，對肝纖維化的病因?qū)W治療，是一個(gè)不可忽視的重要環(huán)節(jié)。

對于慢性病毒性肝炎所致的肝纖維化，可給予干擾素、核苷類似物等進(jìn)行抗病毒治療;對血吸蟲引起的肝纖維化應(yīng)進(jìn)行徹底的驅(qū)蟲治療;對因酗酒而引起的酒精性肝纖維化，應(yīng)立即戒酒;藥物引起的肝炎，停用引起肝臟損傷的藥物;對于血色病、Wilson病，應(yīng)給予驅(qū)鐵、銅治療，促進(jìn)有害毒物從體內(nèi)排出;對膽道閉鎖引起的肝纖維化，可行手術(shù)治療，使膽道再通。

(5)抗纖維化治療

①馬洛替酯

作用于肝細(xì)胞，促進(jìn)RNA合成，抑制肝臟的炎癥反應(yīng)，減少炎癥細(xì)胞分泌促膠原合成的細(xì)胞因子，從而抑制膠原蛋白的合成，使血清總蛋白、白蛋白上升。每次0.2g，口服，3次/d，連用12周。不良反應(yīng)主要有皮疹、瘙癢、食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、口干、頭痛，偶見紅、白細(xì)胞減少，嗜酸性細(xì)胞增多，轉(zhuǎn)氨酶升高。

②干擾素

干擾素具有廣譜抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)作用，分為α、β、γ三型，目前認(rèn)為α、γ具有明顯的抗肝纖維化作用。干擾素α可以使慢性肝炎患者肝臟組織中的Ⅰ型膠原mRNA及TGF-βmRNA表達(dá)降低，使肝纖維化減輕。干擾素γ能抑制肝星狀細(xì)胞的激活、增殖，降低Ⅲ型前膠原肽(P-Ⅲ-P)、Ⅳ型膠原及纖維連接蛋白的表達(dá)。用法為500萬～1000萬單位/次，每周3次，皮下或肌內(nèi)注射，持續(xù)16周。不良反應(yīng)常見有發(fā)熱，大藥量可致可逆性血細(xì)胞減少，以白細(xì)胞和血小板減少為主，紅細(xì)胞減少較少。偶見過敏反應(yīng)、肝腎功能障礙及注射部位疼痛、紅腫等。

③秋水仙堿

秋水仙堿為傳統(tǒng)的抗痛風(fēng)藥物，可以抑制微管蛋白聚合，干擾細(xì)胞的膠原分泌;刺激膠原酶的活性，增加膠原的降解;作用于巨噬細(xì)胞，抑制其細(xì)胞因子、生長因子的釋放。用法為2～4ml，靜脈滴注，1次/d，20天為1療程;或0.5mg，2次/d，長期口服，最長有達(dá)11年者。常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、食欲降低、腹瀉、便秘和腹脹。有時(shí)可出現(xiàn)腸麻痹和水樣便。長期應(yīng)用時(shí)對骨髓有抑制作用，出現(xiàn)白細(xì)胞、血小板減少和貧血。亦可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為外周神經(jīng)炎、手指麻木、關(guān)節(jié)痛等。該藥刺激性較大，注射時(shí)防止漏出血管外，萬一漏出，應(yīng)皮下注射美司坦(半胱氨酸甲酯，0.5g溶于10ml生理鹽水中)以稀釋之。

④硫酸鋅制藥

可以抑制脯氨酸羥化酶的活性，從而抑制膠原的合成。

⑤D青霉胺

D青霉胺是銅離子螯合藥，可以抑制賴氨酰氧化酶的活性，從而抑制膠原的交聯(lián)，促進(jìn)膠原的降解。用法為0.1～0.3g，3次/d，6個(gè)月為1療程。不良反應(yīng)輕微，可長期服用，偶有皮疹、味覺障礙、白細(xì)胞和血小板減少、蛋白尿等。

(6)拉米夫定(賀普丁)

是一種用于抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的核苷類似物，目前主要用于抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制。在使用過程中發(fā)現(xiàn)拉米夫定可以減輕肝臟炎癥壞死反應(yīng)，改善肝纖維化，延遲肝硬化進(jìn)展。

上述為臨床上常用的中藥制藥，此外，尚有其他許多中藥品種和制藥，可以在日常診療中予以選用，在此不一一詳述。

(7)基因治療

有作者報(bào)道，用反義寡核苷酸(ASO)DNA，以乏涎黏蛋白多聚氨酸為載體，導(dǎo)向作用于3T3AsGR細(xì)胞，可以抑制Ⅰ型前膠原mRNA的表達(dá)，但基因治療距離臨床應(yīng)用尚遠(yuǎn)。

二、預(yù)后

早期肝纖維化是可逆的，而肝硬化則基本為不可逆，因此，早期肝纖維化的防治研究具有特別重要的意義，目前的研究證實(shí)，在肝纖維化形成過程中HSC的激活和增生在肝纖維化的發(fā)生過程中起主要作用，其中HSC表型的激活是肝纖維化形成過程的關(guān)鍵，激活的HSC是肝纖維化時(shí)ECM成分的主要來源，同時(shí)在調(diào)節(jié)ECM的降解中起關(guān)鍵作用，來源于肝細(xì)胞，庫普弗細(xì)胞，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞及血小板的TGF-β，PDGF，HGF，PAF等致纖維化介質(zhì)，通過誘導(dǎo)HSC的激活和增殖，在肝纖維化形成中起促進(jìn)作用，其中TGF-β，PDGF的作用特別受關(guān)注，以HSC為靶向的肝纖維化防治研究雖然已取得了很多進(jìn)展，但目前大多數(shù)藥物的研究仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，如何應(yīng)用于臨床，將基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用相結(jié)合，研制出療效確定，安全性高，副作用小，服用簡便的抗肝纖維化藥物是我們目前工作的重點(diǎn)。

肝纖維化中醫(yī)治療

辨證論治

二、中醫(yī)治療

①丹參

丹參能降低肝內(nèi)Ⅰ，Ⅲ型膠原mRNA的表達(dá)水平，抑制膠原的沉積，丹參不僅能預(yù)防實(shí)驗(yàn)性肝纖維化的發(fā)生，還能促使已經(jīng)形成的膠原纖維降解，此外，現(xiàn)有許多丹參口服制藥，可參照使用，一般無明顯的副作用，少數(shù)有口干，咽干，心悸，惡心，嘔吐等，長期服用可以發(fā)生腹痛，食欲減退，宜停藥觀察，也可發(fā)生過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮膚瘙癢，皮疹，蕁麻疹，有出血傾向者慎用。

②桃仁

桃仁能破血行瘀，其提取物苦杏仁甙能夠增加肝臟血流量，提高膠原酶活性，促進(jìn)肝臟內(nèi)膠原的降解，主要用于血吸蟲性肝纖維化的治療，副作用主要來自于苦杏仁甙代謝產(chǎn)生的氫氰酸，可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的抑制，甚至危及生命。

③冬蟲夏草

主要功能是補(bǔ)虛損，益精氣，與桃仁等合用可以起到扶正祛瘀之功效，副作用較少，但大藥量可引起中毒，表現(xiàn)為呼吸深慢，最后可因呼吸抑制而死亡。

④粉防己堿(漢防己甲素)

主要作用于鈣離子通道，影響鈣離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及其在細(xì)胞內(nèi)的分布，副作用：小藥量有中樞興奮作用，可致呼吸興奮，反射亢進(jìn);中毒藥量可導(dǎo)致驚厥，四肢麻痹，并可因呼吸系統(tǒng)抑制而死亡;對心臟有抑制作用，可使心率變慢，血壓下降;消化系統(tǒng)常見惡心，嘔吐，中毒藥量時(shí)對肝臟有毒性作用;對腎臟小藥量呈刺激作用，使尿量增加，中毒藥量可以使腎小球壞死，甚至發(fā)生腎功能衰竭。

⑤當(dāng)歸

可以有效預(yù)防及治療門脈高壓癥，顯著抑制成纖維細(xì)胞增生，抑制膠原沉積，但不能使膠原降解，常規(guī)藥量很少引起副作用，有服藥后引起腹痛的報(bào)道，停藥后可緩解，當(dāng)歸有興奮子宮的作用，婦女月經(jīng)過多者慎用，孕婦忌用。

⑥黃芪

黃芪可以減少膠原在肝臟內(nèi)的沉積，可抑制肝細(xì)胞的變性壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，用法為黃芪注射液，黃芪臨床應(yīng)用安全，偶有引起過敏反應(yīng)的報(bào)道。

⑦甘草

主要成分是甘草及其代謝產(chǎn)物甘草次酸，可以抑制肝星狀細(xì)胞增殖，下調(diào)Ⅰ，Ⅲ型膠原mRNA的表達(dá)，減少膠原沉積，廣泛應(yīng)用于各種肝病，有改善癥狀，降低轉(zhuǎn)氨酶之功效，最重要的副作用是休克及假性醛固酮增多癥，也可見過敏反應(yīng)，對本藥有過敏史及低鉀血癥患者禁用。

⑧苦參

主要成分是苦參堿，氧化苦參堿，具有抗病毒，調(diào)節(jié)免疫功能，對Kupffer細(xì)胞分泌ILl，IL-6及TNF-a有明顯抑制作用。

強(qiáng)肝膠囊：由丹參，黃芪，當(dāng)歸，白芍，郁金，黨參等16味中藥組成，具有保護(hù)肝細(xì)胞，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，恢復(fù)肝功能的作用。

大黃蔗蟲丸：由熟大黃，土鱉，桃仁，水蛭，苦杏仁，黃芩，白芍等組成，以活血化瘀為主要功能，可以改善微循環(huán)，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞功能，促進(jìn)炎癥消退。

復(fù)方鱉甲軟肝片：由鱉甲，赤芍，三七及冬蟲夏草等11味中藥組成，有軟堅(jiān)散結(jié)，化瘀解毒，益氣養(yǎng)陰之功效，實(shí)驗(yàn)研究證明其能抑制肝星狀細(xì)胞的活化與增殖，阻斷其合成膠原蛋白及其他基質(zhì)蛋白，增強(qiáng)膠原酶的活性。