20120808健康北京：柳志紅講肺栓塞的治療

　　肺栓塞，得了肺栓塞的高危病人死亡率極高，低危病人也是很危險(xiǎn)的，所以得了肺栓塞一定要盡快盡早的治療，這次來到健康北京的柳志紅教授是治療肺栓塞的行家，一起聽聽教授是如何治療肺栓塞的。

　　本期嘉賓介紹

　　柳志紅，女，1964.11出生，山東青島人

　　協(xié)和醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)博士 副主任醫(yī)師 碩士研究生導(dǎo)師

　　現(xiàn)任阜外醫(yī)院心內(nèi)科肺血管病診治中心副主任、心內(nèi)科五病區(qū)主任、心內(nèi)科三支部黨支部書記。阜外醫(yī)院學(xué)術(shù)委員會(huì)委員、項(xiàng)目及成果評(píng)審委員會(huì)內(nèi)科專業(yè)組成員、阜外醫(yī)院科學(xué)研究倫理委員會(huì)委員、北京市西城區(qū)醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)療事故技術(shù)鑒定專家?guī)斐蓡T、國(guó)家教育部留學(xué)回國(guó)人員科研啟動(dòng)基金評(píng)審專家、《中華醫(yī)學(xué)研究雜志》專家編輯委員會(huì)編委、西城區(qū)青年聯(lián)合會(huì)常務(wù)委員等。

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　　該視頻主要文字介紹：

　　肺栓塞的治療

　　除吸氧、止痛、糾正休克和心力衰竭以及舒張支氣管等對(duì)癥治療措施外，特異性方法包括抗凝、溶栓和手術(shù)治療。

　　內(nèi)科治療

　　1、一般治療：本病發(fā)病急需作急救處理應(yīng)保持病人絕對(duì)臥床休息吸氧

　　2、抗凝療法：(1)肝素：包括普通肝素、低分子肝素;(2)維生素K拮抗劑

　　3、纖維蛋白溶解劑：即溶栓治療纖維蛋白溶解劑可促進(jìn)靜脈血栓及肺栓子的溶解恢復(fù)阻塞的血循環(huán)是一安全的治療方法。

　　外科治療

　　1、肺栓子切除術(shù);

　　2、腔靜脈阻斷術(shù)：主要預(yù)防栓塞的復(fù)發(fā)以至危及肺血管，除吸氧止痛糾正休克和心力衰竭以及舒張支氣管等對(duì)癥治療措施外特異性方法包括抗凝溶栓和手術(shù)治療其處理程序。

　　抗凝治療和溶栓治療方法參見“心肌梗塞”。下腔靜脈阻斷術(shù)適用于抗凝治療有致命性出血危險(xiǎn)及反復(fù)栓塞者，可結(jié)扎或置以特制的夾子或?yàn)V過器等方法。肺血栓切除死亡率很高，僅限于溶栓或血管加壓素積極治療休克仍持續(xù)的患者。

　　急性肺栓塞的治療

　　雖然肺栓塞的血栓，部分甚至全部可自行溶解、消失，但經(jīng)治療的急性肺栓塞患者比不治療者病死率低5～6倍，因此，一旦確定診斷，即應(yīng)積極進(jìn)行治療，不幸的是能得到正確治療的患者僅30%。肺栓塞的治療目的是使患者渡過危急期，緩解栓塞引起的心肺功能紊亂和防止再發(fā);盡可能地恢復(fù)和維持足夠的循環(huán)血量和組織供氧。對(duì)大塊肺栓塞或急性肺心病患者的治療包括及時(shí)吸氧、緩解肺血管痙攣、抗休克、抗心律失常、溶栓、抗凝及外科手術(shù)等治療。對(duì)慢性栓塞性肺動(dòng)脈高壓和慢性肺心病患者，治療主要包括阻斷栓子來源，防止再栓塞，行肺動(dòng)脈血栓內(nèi)膜切除術(shù)，降低肺動(dòng)脈壓和改善心功能等方面。

　　1、急救措施：肺栓塞發(fā)病后頭二天危險(xiǎn)，患者應(yīng)收入ICU病房，連續(xù)監(jiān)測(cè)血壓、心率、呼吸、心電圖、中心靜脈壓和血?dú)獾取?/p>

　　(1)一般處理：使患者安靜、保暖、吸氧;為鎮(zhèn)靜、止痛，必要時(shí)可給予嗎啡、哌替啶、可待因;為預(yù)防肺內(nèi)感染和治療靜脈炎應(yīng)用抗生素。

　　(2)緩解迷走神經(jīng)張力過高引起的肺血管痙攣和冠狀動(dòng)脈痙攣，靜脈注射阿托品0.5～1.0mg，如不緩解可每1～4小時(shí)重復(fù)1次，也可給罌粟堿30mg皮下、肌內(nèi)或靜脈注射，1次//h，該藥也有鎮(zhèn)靜和減少血小板聚集的作用。

　　(3)抗休克：合并休克者給予多巴胺5～10μg/(kg?min)、多巴酚丁胺3.5～10μg/(kg?min)或去甲腎上腺素0.2～2.0μg(kg?min)，迅速糾正引起低血壓的心律失常，如心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)等。維持平均動(dòng)脈血壓>80mmHg，心臟指數(shù)>2.5L/(min?m2)及尿量>50ml/h。同時(shí)積極進(jìn)行溶栓、抗凝治療，爭(zhēng)取病情迅速緩解。需指出，急性肺栓塞80%死亡者死于發(fā)病后2h以內(nèi)，因此，治療搶救須抓緊進(jìn)行。

　　(4)改善呼吸：如并有支氣管痙攣可應(yīng)用氨茶堿、二羥丙茶堿(喘定)等支氣管擴(kuò)張劑和黏液溶解劑。也可用酚妥拉明10～20mg溶于5%～10%葡萄糖100～200ml內(nèi)靜脈滴注，既可解除支氣管痙攣，又可擴(kuò)張肺血管。呼吸衰竭嚴(yán)重低氧血癥患者可短時(shí)應(yīng)用機(jī)械通氣治療。

　　2、溶栓治療：30年前急性肺栓塞溶栓療法被介紹到醫(yī)學(xué)界時(shí)是作為一項(xiàng)復(fù)雜的、英勇的、孤注一擲的后治療手段，需要巨大的人力、物力及財(cái)力支持。盡管在1977年和1978年美國(guó)食品藥物管理局已先后批準(zhǔn)鏈激酶和尿激酶用于肺栓塞的治療，但直到20世紀(jì)80年代中期實(shí)際上是很少使用的。急性心肌梗死溶栓治療的成功使肺栓塞溶栓療法進(jìn)行再檢查，并隨后的一系列臨床試驗(yàn)已使肺栓塞當(dāng)代的溶栓療法變得比較安全、迅速、簡(jiǎn)便和更為有效。

　　溶栓療法是藥物直接或間接將血漿蛋白纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，迅速裂解纖維蛋白，溶解血塊;同時(shí)通過清除和滅活凝血因子Ⅱ、V和Ⅷ，干擾血液凝血作用，增強(qiáng)纖維蛋白和纖維蛋白原的降解，抑制纖維蛋白原向纖維蛋白轉(zhuǎn)變及干擾纖維蛋白的聚合，發(fā)揮抗凝效應(yīng)。常用的溶栓藥有：

　　(1)鏈激酶(streptokinase,SK)：是從丙組β-溶血性鏈球菌分離純化的細(xì)菌蛋，與纖溶酶結(jié)合形成激活型復(fù)合物，使其他纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶。鏈激酶具有抗原性，至少6個(gè)月內(nèi)不能再應(yīng)用，作為循環(huán)抗體可滅活藥物和引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。

　　(2)尿激酶(urokinase,VK)：是從人尿或培養(yǎng)的人胚腎細(xì)胞分離所得，無抗原性，直接將纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶發(fā)揮溶栓作用。

　　(3)阿替普酶(重組組織型纖溶酶原激活劑,rt-PA)：是新型溶栓劑，用各種細(xì)胞系重組DNA技術(shù)生產(chǎn)，阿替普酶(rt-PA)亦無抗原性，直接將纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶，對(duì)纖維蛋白比SK或UK更具有特異性(較少激活全身纖溶酶原)。

　　急性肺栓塞溶栓治療的適應(yīng)證是：①大塊肺栓塞(超過兩個(gè)肺葉血管);②不管肺栓塞的解剖學(xué)血管大小伴有血流動(dòng)力學(xué)改變者;③并發(fā)休克和體動(dòng)脈低灌注[即低血壓、乳酸酸中毒和(或)心排血量下降]者;④原有心肺疾病的次大塊肺栓塞引起循環(huán)衰竭者;⑤有癥狀的肺栓塞。

　　肺栓塞溶栓治療的禁忌證：

　　絕對(duì)禁忌證有：①近期活動(dòng)性胃腸道大出血;②兩個(gè)月內(nèi)的腦血管意外、顱內(nèi)或脊柱創(chuàng)傷或外科手術(shù);③活動(dòng)性顱內(nèi)病變(動(dòng)脈瘤、血管畸形、腫瘤)。

　　相對(duì)禁忌證有：①未控制的高血壓(收縮壓≥180mmHg，舒張壓≥110mmHg);②出血性糖尿病，包括合并嚴(yán)重腎病和肝病者;③近期(10天內(nèi))外科大手術(shù)、不能被擠壓止血血管的穿刺、器官活檢或分娩;④近期大小創(chuàng)傷、包括心肺復(fù)蘇;⑤感染性心內(nèi)膜炎;⑥妊娠;⑦出血性視網(wǎng)膜病;⑧心包炎;⑨動(dòng)脈瘤;⑩左房血栓;⑩潛在的出血性疾病。

　　溶栓療法重要的并發(fā)癥是出血，各家統(tǒng)計(jì)不一，平均為5%～7%，致死性出血約為l%。3種溶栓藥大出血的發(fā)生率相似，阿替普酶(rt-PA)、UK和SK分別為13.7%，10.2%和8.8%。嚴(yán)重的是顱內(nèi)出血為1.2%，約半數(shù)死亡，舒張壓升高是顱內(nèi)出血另一個(gè)危險(xiǎn)因素。腹膜后出血癥狀不多，比較隱匿，多表現(xiàn)為原因不明的休克，應(yīng)注意觀察。另外較重要的出血是肺動(dòng)脈造影股靜脈穿刺部位，多形成血腫。“急性肺栓塞尿激酶溶栓、栓復(fù)欣抗凝多中心臨床試驗(yàn)"101例患者應(yīng)用尿激酶溶栓無1例發(fā)生大出血，5例穿刺部位出血。一般小量出血者可不予處理，嚴(yán)重出血時(shí)即刻停藥，輸冷沉淀和(或)新鮮冷凍血漿及對(duì)氨基芐胺或氨基己酸等。顱內(nèi)出血請(qǐng)神經(jīng)外科醫(yī)師緊急會(huì)診。溶栓藥其他副作用還可能有發(fā)熱、過敏反應(yīng)、低血壓、惡心、嘔吐、肌痛、頭痛等。過敏反應(yīng)多見于用鏈激酶患者。

　　當(dāng)代肺栓塞溶栓療法已有很大進(jìn)步，安全、有效，治療方案趨向簡(jiǎn)便和規(guī)范化，不一定都必須做肺動(dòng)脈造影確診，治療時(shí)間窗延長(zhǎng)至14天，劑量固定或按體重給藥，外周靜脈2h滴注，不做血凝指標(biāo)監(jiān)測(cè)，可在普通病房實(shí)施。因此，溶栓療法應(yīng)積極推廣、普及。

　　3、抗凝治療：肺栓塞抗凝治療是有效的，重要的。根據(jù)1組516例肺栓塞患者的統(tǒng)計(jì)，抗凝治療組的生存率為92%，復(fù)發(fā)率為16%，而非抗凝治療組分別為42%和55%，差別非常顯著?？鼓委?～4周，肺動(dòng)脈血塊完全溶解者為25%，4個(gè)月后為50%。常用的抗凝藥物有肝素和華法林。

　　肺栓塞肝素：標(biāo)準(zhǔn)的普通肝素是一高硫酸酯黏多糖，由豬腸黏膜或牛肝部分純化所得，其分子量從3～30kDa，平均15kDa。肝素主要通過與抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)起作用，后者是一酶，抑制凝血酶(因子Ⅱa)，Xa，Ⅸa，Ⅺa和Ⅻa，繼而促使ATⅢ構(gòu)形變化，提高其活性約100倍到1000倍。預(yù)防附加血栓的形成，使內(nèi)源纖維蛋白溶解機(jī)制溶解已形成的血塊，但肝素不能直接溶解已存在的血栓。35例肺栓塞患者隨機(jī)比較了肝素和安慰劑的效果，結(jié)果16例肝素治療的患者中無1例復(fù)發(fā)，而19例應(yīng)用安慰劑的患者中10例復(fù)發(fā)肺栓塞，其中5例死亡，表明肺栓塞肝素治療是有效的。不過肝素的作用是有限的，因?yàn)榻Y(jié)合凝血酶的血塊可不受肝素-抗凝血酶Ⅲ的抑制，因此由于普通肝素與血漿蛋白結(jié)合可能出現(xiàn)肝素抵抗。肝素是治療急性肺栓塞的基礎(chǔ)，治療前應(yīng)考慮出血的危險(xiǎn)因素，如既往應(yīng)用抗凝劑的出血史，血小板減少癥，維生素K缺乏，年邁，基礎(chǔ)疾病及合并用藥等。常忽視的檢查是大便潛血陽性的直腸檢查。文獻(xiàn)報(bào)道，Raschke給藥方案可達(dá)快速、有效和安全肝素化，應(yīng)用肝素開始幾天為達(dá)到充分的抗凝作用，肝素滴注常需達(dá)1500～2000U/h。表3為根據(jù)體重“Raschke”肝素計(jì)算表。某院常用的肝素給藥方法是靜脈滴注，負(fù)荷量為2000～3000U/h，繼之700～1000U/h或15～20U/(kg?h)維持。有報(bào)道肺栓塞患者肝素半壽期縮短，約為正常人的50%，治療劑量宜適當(dāng)增加。

　　用普通肝素治療需要監(jiān)測(cè)，激活的部分凝血活酶時(shí)間(APTT)至少要大于對(duì)照值的1.5倍(通常是1.5～2.0倍)，在有效抗凝范圍內(nèi)給予小肝素治療劑量。血漿肝素水平大約在0.2～0.5U/ml之間。測(cè)定血漿肝素水平在兩種情況特別有用：

　?、俦O(jiān)測(cè)由于狼瘡抗凝血或抗心脂質(zhì)抗體基線APTT增加的患者;②監(jiān)測(cè)深靜脈血栓形成和肺栓塞每天需要大劑量肝素的患者。用藥期限以急性過程平息，臨床情況好轉(zhuǎn)，血栓明顯溶解為止，通常7～10天。肝素治療過程少數(shù)患者可發(fā)生血小板減少，因此，每3～4天需復(fù)查血小板計(jì)數(shù)1次，血小板計(jì)數(shù)在(70～100)×109/L時(shí)肝素仍可應(yīng)用，小于50×109/L時(shí)應(yīng)停止用藥。肝素重要的副作用是出血，出血的危險(xiǎn)性除基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)外，與年齡、基礎(chǔ)疾病、肝功能不全及并用藥物等也有關(guān)。多數(shù)中等量出血中止肝素治療已足夠，因肝素半壽期僅60～90min，APTT通常在6h內(nèi)恢復(fù)正常。重新應(yīng)用肝素或以小劑量開始或交替給藥，主要決定于出血的程度、再栓塞的危險(xiǎn)和出血的范圍。威脅生命的事件或顱內(nèi)出血，停止肝素的同時(shí)應(yīng)用硫酸魚精蛋白(魚精蛋白)，后者與酸性肝素結(jié)合形成穩(wěn)定的復(fù)合物，逆轉(zhuǎn)抗凝活性。硫酸魚精蛋白(魚精蛋白)，的用量大約100單位肝素需用1mg，緩慢靜滴(如50mg/10～30min)。硫酸魚精蛋白(魚精蛋白)，可引起過敏反應(yīng)，特別是既往暴露于硫酸魚精蛋白(魚精蛋白)，的糖尿病患者。與肝素有關(guān)的副作用還有血小板減少、骨質(zhì)疏松及轉(zhuǎn)氨酶升高等。

　　康復(fù)護(hù)理華法林：是維生素K的對(duì)抗劑，阻止凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和X的γ羧酸酯的激活。華法林抗凝的第5天，即使凝血酶原時(shí)間很快延長(zhǎng)，其作用仍可能是不充分的。凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)初可能反映凝血因子Ⅶ的耗竭，其半壽期約6h，而凝血因子Ⅱ的半壽期為5天。在活動(dòng)性血栓形成過程開始應(yīng)用華法林治療時(shí)，C蛋白和S蛋白下降，使凝血酶原產(chǎn)生潛在功能，經(jīng)過肝素與華法林重疊治療5天，非對(duì)抗性華法林的前凝血作用可被抵消。一組隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)單用口服抗凝藥組比口服藥加肝素治療組深靜脈血栓形成的復(fù)發(fā)率高3倍，表明在活動(dòng)性血栓形成狀態(tài)華法林應(yīng)與肝素重疊應(yīng)用。根據(jù)凝血酶原時(shí)間調(diào)整華法林劑量，應(yīng)根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)，而不是凝血酶原時(shí)間比率或以秒表示的凝血酶原時(shí)間調(diào)整。用INR監(jiān)測(cè)比用凝血酶原時(shí)間比率監(jiān)測(cè)發(fā)生出血并發(fā)癥者少。肝素通常應(yīng)用5～7天，APTT證明已達(dá)到有效治療范圍的第1天始用華法林，首次劑量一般為3.0mg，以后根據(jù)INR調(diào)整劑量，長(zhǎng)期服用者INR宜維持在2.0～3.0之間。周身疾病患者常伴維生素K缺乏，易致抗凝過量?？诜鼓幹辽俪掷m(xù)6個(gè)月。停用抗凝劑應(yīng)逐漸減量，以避免發(fā)生反跳，增加血凝。應(yīng)用抗凝療法的禁忌情況有活動(dòng)性胃腸道出血、創(chuàng)傷、術(shù)后、感染性心內(nèi)膜炎、未控制的重癥高血壓、腦血管病、潛在出血性疾病等。華法林主要的毒副作用是出血，發(fā)生率約為6%，大出血為2%，致死性出血為0.8%。出血隨INR增加而增多，出血的危險(xiǎn)因素有肝、腎疾病、酒精中毒、藥物相互作用、創(chuàng)傷、惡性腫瘤和既往胃腸道出血等。年齡也是一重要因素。威脅生命的大出血需緊急用冷沉淀或新鮮冷凍血漿治療，使INR正常，即刻止血。不太嚴(yán)重的出血可應(yīng)用維生素K10mg皮下或肌內(nèi)注射，在6～12h內(nèi)逆轉(zhuǎn)華法林的作用。然而，此項(xiàng)治療將使患者長(zhǎng)達(dá)12周對(duì)華法林相對(duì)耐藥，給再應(yīng)用華法林治療帶來困難。伴INR延長(zhǎng)的輕度出血只需中斷華法林治療，不需輸冷凍血漿，直至INR恢復(fù)適宜的治療范圍。如果INR在治療范圍內(nèi)發(fā)生出血時(shí)，應(yīng)疑有和排除隱匿性惡性腫瘤疾病的可能。中等大小血栓栓塞導(dǎo)致肺大面積梗死

　　4、手術(shù)治療：

　　(1)肺動(dòng)脈血栓摘除術(shù)：用于伴有休克的巨大肺栓塞，收縮壓低到100mmHg，中心靜脈壓增高，腎功能衰竭，內(nèi)科治療失敗或不宜內(nèi)科治療者。在體外循環(huán)下手術(shù)，手術(shù)死亡率較高。

　　(2)導(dǎo)管破碎肺栓塞：一般用特制的豬尾旋轉(zhuǎn)導(dǎo)管破碎伴休克的大塊急性肺栓塞，也可同時(shí)合用局部溶栓。破碎后休克指數(shù)下降，48h肺動(dòng)脈平均壓明顯下降，有效率為60%，死亡率為20%。多用于溶栓和抗凝治療禁忌的患者。

　　(3)安裝下腔靜脈濾器：下腔靜脈濾器主要用于已證實(shí)栓子來源于下肢或盆腔者，用以防止肺栓塞的復(fù)發(fā)。其主要的適應(yīng)證有：A.證實(shí)有肺栓塞并抗凝治療禁忌：活動(dòng)性出血;擔(dān)心大出血者;抗凝引起的并發(fā)癥;計(jì)劃加強(qiáng)癌癥化療者。B.盡管已充分治療而抗凝失敗者(如肺栓塞復(fù)發(fā))。C.高?；颊叩念A(yù)防：廣泛、進(jìn)行性靜脈血栓形成;行導(dǎo)管介入治療或外科血栓切除術(shù)者;嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓或肺心病者。多數(shù)無漂動(dòng)的DVT很少發(fā)生栓塞，可以單純肝素抗凝治療。因?yàn)V器只能預(yù)防肺栓塞復(fù)發(fā)，并不能治療DVT，因此安裝濾器后仍需抗凝，防止進(jìn)一步血栓形成。近，有可以取出的濾器用于預(yù)防溶栓過程栓子脫落導(dǎo)致的肺栓塞再發(fā)，效果較好，并發(fā)癥也較少。

　　5、深靜脈血栓形成的治療：約70%～90%急性肺栓塞的栓子來源于DVT的血栓脫落，特別是下肢深靜脈尤為常見，因此，對(duì)急性肺栓塞患者的治療絕不能忽視DVT的檢查和處理，以防肺栓塞的再發(fā)。DVT的治療原則是臥床、患肢抬高、抗凝(肝素和華法林)、消炎及使用抗血小板集聚藥等。至于深靜脈血栓形成患者的溶栓治療尚不夠成熟。多數(shù)患者對(duì)溶栓療法有禁忌，如果溶栓藥從外周靜脈給予，完全堵塞的靜脈血栓形成不能溶開。因此，美國(guó)食品藥物管理局批準(zhǔn)的DVT溶栓方案(鏈激酶25萬U靜滴，繼10萬U/h維持24～72h)，效果是不滿意的，因?yàn)檠訒r(shí)鏈激酶滴注經(jīng)常引起過敏反應(yīng)，以及鏈激酶的濃度需2～4倍才能達(dá)到維持周身溶栓狀態(tài)。尿激酶可能作用會(huì)好一些。因此，DVT的溶栓治療應(yīng)視情況個(gè)體化實(shí)施。