慢性髓細胞白血病的治療有哪些(2)

  4. 伊馬替尼(ST1571、格列衛(wèi))

  1998年6月伊馬替尼(STl57l)(亦稱CGP57148或Gleevec)開始Ⅰ期臨床試驗,共83例干擾素治療失敗的慢性期CML患者,按25~1000mg/d共分14個劑量組接受了治療,結(jié)果證實獲大臨床療效的低劑量為300mg/d,54例接受300mg/d或以上劑量的患者中53例(98%)獲完全血液學緩解,31%的患者獲顯著細胞遺傳學緩解。受此結(jié)果鼓舞,58例慢粒急變或Ph 急性白血病患者接受了治療,劑量為300~1000mg/d,55%(21/38例)的CML急粒變和70%(14/20例)的Ph ALL患者獲血液學療效。其后454例CP CML、181例AP CML和229例CML急粒變患者進入了Ⅱ期臨床試驗,完全血液學緩解率分別為91%、69%和29%,顯著細胞遺傳學緩解率分別為55%、24%和16%。2001年5月10日該藥獲美國FDA批準上市,現(xiàn)正在全球范圍進行Ⅲ期臨床試驗。

  伊馬替尼(ST1571)的作用機制是抑制BCR-ABL融合基因的酪氨酸激酶活性。迄今,伊馬替尼(STl571)的適臨床使用劑量尚不十分明確,CP CML的推薦起始劑量為400mg/d,加速期(急變期)推薦起始劑量為600mg/d,無效患者可增量至800mg/d。由于伊馬替尼(STl571)的半衰期為14~16 h,因此1次/d給藥即可。主要副作用有骨髓抑制、惡心、肌肉痙攣、骨骼疼痛、關節(jié)痛、皮疹、腹瀉、水腫、體液潴留和肝功能受損等。

  5.聯(lián)合化療

  采用阿糖胞苷、蒽環(huán)類藥物、硫鳥嘌呤(6-TG)、環(huán)磷酰胺、門冬酰胺酶、巰嘌呤(6-MP)、依托泊苷(VP-16)和白消安(馬利蘭)等藥物組成不同的聯(lián)合強烈化療方案治療CML,Ph染色體減少率高于常規(guī)單藥治療。但絕大部分研究表明并不能明顯延長生存期。近人們又采用聯(lián)合化療加 干擾素a療法試圖提高生存率和細胞遺傳學緩解率,但迄今結(jié)果并不理想。

  6.造血干細胞移植(SCT)

  (1)自體干細胞移植(ASCT)

  CP CML患者采用ASCT的結(jié)果表明,CP期進行凈化干細胞的ASCT能明顯延長CML的生存期。

  近年來,人們采用聯(lián)合化療動員Ph-外周血干細胞,干擾素α單獨或聯(lián)合羥基脲治療CML等“體內(nèi)凈化”和長期骨髓細胞培養(yǎng)、4-HC和ASTA-Z等藥物、干擾素、反義寡核苷酸等“體外凈化”方法來篩選Ph-外周血干細胞,盡管使ASCT后Ph轉(zhuǎn)陰率有所提高,但凈化干細胞移植患者的生存率并無明顯提高。近,McGlare等總結(jié)分析歐美8個BMT中心報告的ASCT治療CML的效果,200例患者中,CP142例,AP30例,BP或第二次慢性期((CP2)28例,中位年齡42歲,診斷至移植的中位時間為15個月,123例干細胞來源于骨髓,73例來源于外周血,有21例骨髓經(jīng)體外10天培養(yǎng)凈化,23例骨髓經(jīng)干擾素γ凈化,移植后中位隨訪48個月,CP期移植的患者5年生存率為95%±5%,AP期為27%±10%,而急變后移植的患者全部于移植后2年半內(nèi)死亡。預后分析表明:年齡40歲和診斷至移植的時間過長為不利因素,而干細胞來源(骨髓或外周血)及“體外凈化”對生存無影響。

  (2)異體干細胞移植(Allo-SCT)

  迄今異體骨髓移植(Allo-BMT)是惟一可以治愈CML的手段。CP移植的存活率比在AP或BP好,且復發(fā)率低。CP、AP、BP移植后3年存活率分別為55%~70%、10%~30%、0~20%,復發(fā)率分別為20%、50%和75%。BMT前接受過BUS治療的患者療效差,且3年無病生存率(DFS)為45%,而接受過HU治療者則可為61%。IFN-a治療對BMT治療療效無影響。各種預處理方案如Cy+TBI、白消安(BUS)+Cy對療效無明顯影響。Allo-BMT的主要移植相關死亡原因是GVHD。去T細胞Allo-BMT雖然可以降低GVHD發(fā)生率,但復發(fā)率則明顯增高,提示移植物抗白血病(GVL)效應是Allo-BMT治療CML顯示療效的重要因素。

  盡管Allo-BMT治療CML取得了滿意的效果,但僅有20%~25%的患者有HLA匹配的同胞供體。近年來,對無關供體的Allo-BMT治療CML的研究已取得了可喜的成績,2年DFS為31%,但其移植失敗率高達16%,Ⅲ和Ⅳ級急性GVHD發(fā)生率約為54%,嚴重慢性GVHD亦高達52%。

  近已有研究表明應用異體外周血干細胞移植比Allo-BMT、移植后髓系和免疫重建要快,二者近期療效相似,遠期療效尚待確定。此外,相關的/無關的臍血移植、非骨髓清除性造血干細胞移植也有初步報道。

  為了更好地指導臨床選擇合適的患者進行異體外周血和骨髓移植,歐洲外周血和骨髓移植組根據(jù)3142例患者的資料,提出了預后判定積分系統(tǒng)。根據(jù)該積分系統(tǒng),積分為0、1、2、3、4、5和6的患者其5年無病生存率分別為72%、70%、62%、48%、40%、18%和22%,移植相關死亡率為20%、23%、31%、46%、51%、71%和73%。

  異基因移植后復發(fā)患者的治療包括第2次移植,rIFN-α和供體白細胞輸注(donor Leukocyte infusion,DLI可使約75%患者再獲CR,血液學復發(fā)患者8年存活率可達60%,細胞遺傳學復發(fā)患者8年存活率約80%,達細胞遺傳學和分子生物學療效的中位時間為4~6個月,那些細胞遺傳學/血液學復發(fā)者、移植時為第一次慢性期(CPI)、移植后緩解時間1年以上、移植后無慢性GVHD、為嵌合體造血的患者療效較佳。

  7.急變期的治療

  急性髓系細胞變患者可采用原發(fā)性AML治療方案,但CR率20%,且完全緩解期僅幾周或幾個月。25%~35%的急變患者為急淋變或雙表型白血病變,盡管采用VDLP方案約60%的患者有效,約有1/3患者可返回CP2,但其總生存率亦僅為4~6個月,造血干細胞移植3年DFS可達15%~20%。

  8.新的治療方法

  (1)“良性”祖細胞篩選和擴增

  已有實驗證實在CML患者骨髓CD34 、HLA-DR-組分中可以富集Ph-的造血祖細胞,因此可以據(jù)此篩選非白血病性干/祖細胞,通過體外擴增后用于移植。另一種方法是根據(jù)“正常”細胞和白血病細胞對細胞因子的不同反應,用干細胞因子缺陷的基質(zhì)來進行長期培養(yǎng)有利于“良性”細胞增長等特征來進行細胞的功能篩選??梢灶A測,隨著富集和擴增方法的不斷改進,富集Ph-細胞進行體外擴增后用于移植是今后CML的治療方向之一。

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