(1)ABL基因
原癌基因c-abl定位于q34，在物種發(fā)育過(guò)程中高度保守，編碼在所有哺乳動(dòng)物組織和各種類(lèi)型細(xì)胞中均普遍表達(dá)的一個(gè)蛋白質(zhì)，c-abl長(zhǎng)約230kb，含有11個(gè)外顯子，走向?yàn)?端至著絲粒。該基因第一個(gè)外顯子有兩種形式，外顯子1a和1b，因而有兩種不同的c-abl mRNA，第一種稱(chēng)為1a-11，長(zhǎng)6kb，包括外顯子1a-11;另一種稱(chēng)為1b，自外顯子1b開(kāi)始、跨越外顯子1a和第一個(gè)內(nèi)含子，同外顯子2-11相接，長(zhǎng)為6kb，這兩種ABL的RNA轉(zhuǎn)錄編碼兩種不同的分子量均為145000的ABL蛋白。
DNA序列分析發(fā)現(xiàn)。c-abl屬非受體蛋白-酪氨酸激酶家族，除激酶片斷外，該基因還有在信號(hào)傳導(dǎo)蛋白的相互作用和調(diào)節(jié)中非常重要的SH2和SH3片斷，c-abl的特征是有一個(gè)大的C末端非催化片斷，該片斷含有DNA和細(xì)胞骨架結(jié)合的重要序列和一個(gè)參與該傳導(dǎo)信號(hào)的區(qū)域。
正常的p145ABL穿梭于細(xì)胞核和胞漿之間，主要定位于細(xì)胞核，具有較低的酪氨酸激酶活性。p145ABL的活性和細(xì)胞內(nèi)定位受連接細(xì)胞骨架與細(xì)胞外間質(zhì)的整合素(integrins)調(diào)控，現(xiàn)有研究表明至少在纖維細(xì)胞，ABL激活需要細(xì)胞黏附，因此ABL可能通過(guò)將整合素信號(hào)傳遞至細(xì)胞核從而充當(dāng)黏附和細(xì)胞周期信號(hào)之間的橋梁，參與細(xì)胞生長(zhǎng)和分化控制。
(2)BCR基因
BCR基因定位于22q11，長(zhǎng)130kb，有21個(gè)外顯子，起始方向5端至中心粒。有4.5kb和6.7kb兩種不同的BCR mRNA轉(zhuǎn)錄方式，編碼一分子量為160000的蛋白p160 BCR，該蛋白有激酶活性。p160 BCR之C末端與ras相關(guān)的GTP結(jié)合蛋白p21的GTP活性有關(guān)聯(lián)。
(3)BCR-ABL基因
位于9q34的c-abl基因易位于22號(hào)染色體與位于22q11的bcr基因形成BCR-ABL融合基因。迄今CML患者中已發(fā)現(xiàn)有3個(gè)bcr斷裂點(diǎn)叢集區(qū)，分別為M-bcr、m-bcr、u-bcl和6種BCR-ABL融合轉(zhuǎn)錄方式，與M-bcr相應(yīng)的有b2a2、b3a2、b2a3，其編碼蛋白為p210，與m-bcr相應(yīng)的有ela2，其編碼蛋白為p190，與u-bcr相應(yīng)的有e19a2，其編碼蛋白為p230。
小鼠模型體內(nèi)已證實(shí)BCR-ABL可導(dǎo)致CML發(fā)生，BCR-ABL融合蛋白定位于細(xì)胞漿，具有極高的酪氨酸激酶活性，通過(guò)改變作為BCR-ABL催化底物的一些關(guān)鍵的調(diào)節(jié)蛋白磷酸化狀況激活多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑，如通過(guò)激活參與細(xì)胞增殖和分化調(diào)控的Ras信號(hào)途徑，使祖細(xì)胞數(shù)量增多，干細(xì)胞池減少，干細(xì)胞成為增殖池的一部分，從而使未成熟粒細(xì)胞不斷擴(kuò)增。
BCR-ABL作用的另一種機(jī)制是改變正常整合素功能，正常造血祖細(xì)胞黏附于細(xì)胞外基質(zhì)，而黏附是由祖細(xì)胞細(xì)胞表面受體特別是整合素來(lái)介導(dǎo)的，BCR-ABL通過(guò)干擾1整合素的功能導(dǎo)致CML細(xì)胞的細(xì)胞黏附功能缺陷，從而使未成熟細(xì)胞釋放至外周血并遷移至髓外部位。
近，CML發(fā)病機(jī)制研究又取得了進(jìn)展
?、袤w外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，BCR-ABL通過(guò)抑制凋亡而延長(zhǎng)CML祖細(xì)胞的因子非依賴性生長(zhǎng)時(shí)間。
?、谟梅戳x寡核苷酸下調(diào)BCR-ABL表達(dá)后可能通過(guò)增加細(xì)胞對(duì)凋亡的敏感性從而抑制白血病細(xì)胞在小鼠體內(nèi)生長(zhǎng)，特別是減少CML病人早期祖細(xì)胞集落形成，降低CML樣細(xì)胞系的細(xì)胞增殖。
?、郾磉_(dá)BCR-ABL的、轉(zhuǎn)化的、因子非依賴性的、可致瘤的小鼠造血細(xì)胞通過(guò)上調(diào)bcl-2而增加對(duì)凋亡的敏感性，當(dāng)bcl-2表達(dá)受抑后，BCR-ABL陽(yáng)性細(xì)胞又變成了因子依賴性和非致瘤性。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，BCR-ABL抑制細(xì)胞凋亡導(dǎo)致髓系細(xì)胞不斷擴(kuò)增是CML的又一發(fā)病機(jī)制。
(4)急變發(fā)生機(jī)制
細(xì)胞遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)80%的AP或BP CML患者有繼發(fā)性染色體異常，常見(jiàn)的異常依次為+8、+Ph、i(17)、+19、+21和-Y。急性粒細(xì)胞白血病變(急粒變)的患者中約80%有非隨機(jī)性染色體異常，其染色體核型常表現(xiàn)為超二倍體，常見(jiàn)的異常為+8，且+8常與其他染色體異常如i(17)、+Ph、+19等同時(shí)出現(xiàn)，其次為+Ph、i(17)和-Y。
急性淋巴細(xì)胞白血病變(急淋變)的患者約30%有繼發(fā)性克隆性染色體異常，常為染色體丟失，從而表現(xiàn)為亞二倍體或結(jié)構(gòu)異常，常見(jiàn)異常為+Ph和-Y，+8少見(jiàn),i(17)尚未見(jiàn)報(bào)道，-7、14q+與急淋變特異相關(guān)。盡管有研究發(fā)現(xiàn)急變期CML有N-Ras基因突變和c-Myc基因表達(dá)增高，但其發(fā)生率極低。Rb基因在急變期CML患者亦極少有改變。Sill等發(fā)現(xiàn)p161NK4A基因的純合子缺失與CML急淋變相關(guān)。
CML急性變分子機(jī)制研究較多的還是p53基因，20%～30%的急粒變的患者存在有p53基因結(jié)構(gòu)和表達(dá)的異常，CMLp53基因改變特征為
?、僦饕淖兪腔蛑嘏藕屯蛔?②主要見(jiàn)于急粒變，急淋變極少見(jiàn)。
?、踦53突變常見(jiàn)于有17P-異常患者。
?、躳53突變能導(dǎo)致CML的急粒變。近，又有鈣調(diào)素基因甲基化程度、端粒長(zhǎng)度和端粒酶活性改變與CML急變關(guān)系的研究報(bào)道，但其意義尚待進(jìn)一步闡明。
總結(jié)：通過(guò)上述的文章對(duì)慢性髓細(xì)胞白血病的檢查和慢性髓細(xì)胞白血病的病因等相關(guān)知識(shí)的全面介紹，大家是不是對(duì)慢性髓細(xì)胞白血病的了解又多了不少呢?如何檢查和病因應(yīng)該都明白了吧。只有做好檢查，清楚病因才能遠(yuǎn)離白血病哦。
